浙江大学，又发Nature！人类也能「光合作用」，让衰老细胞返老还童

细胞内合成代谢不足，是参与体内许多病理过程的一个关键因素。细胞内物质的合成代谢，需要消耗足够的细胞内能量，并产生还原性等价物。ATP作为细胞生物过程的“能量货币”，NADPH的还原形式是合成代谢提供还原能量的关键电子供体。

在病理状态下，很难纠正受损的合成代谢，也很难将不足的ATP和NADPH水平提高到最佳浓度。

在此，来自浙江大学的唐睿康&范顺武&林贤丰等研究者开发了一个基于纳米类囊体单位(NTUs)的独立和可控的纳米植物衍生光合系统。相关论文以题为“A plant-derived natural photosynthetic system for improving cell anabolism”于2022年12月07日发表在Nature上。

在病理状态下，细胞内能量和还原物是缺乏的。三羧酸(TCA)循环是大多数哺乳动物细胞中ATP生成的主要能量代谢过程。因此，针对TCA周期的干预，有望纠正病理条件下ATP供应失调。然而，TCA循环涉及各种代谢网络，特定因子的传递改变其内在通路，甚至可能导致细胞死亡。另外，直接提供外源性ATP对细胞代谢影响不大。

NADPH的还原形式，可以为合成反应和氧化还原平衡提供还原动力。细胞NADPH水平是通过几种代谢途径(即磷酸戊糖途径、脂肪酸氧化和谷氨酰胺代谢)的产生和利用来调节的，直接干预这些途径可能导致细胞代谢失衡。此外，NADPH是昂贵的，不受控制的NADPH供应，会导致细胞毒性超氧化物的产生，这反过来又会导致氧化应激。

这些特性限制了NADPH的临床应用。因此，构建一个可控的、独立的ATP和NADPH自供系统，对增强细胞合成代谢具有重要意义。研究者提出了一个系统的顶层设计策略，可用于治疗疾病。

利用自然系统生产ATP和NADPH，可以实现新的应用。用ATP合酶合成脂质体，可以建立质子梯度并驱动ATP合成。此前的研究也将菠菜类囊体膜与人工生物网络结合，实现了微尺度上的光合合成代谢反应。然而，利用可控和独立的天然光合系统，来改善细胞合成代谢还没有实现。体内生物活性组织的跨物种移植，也需要克服身体的排除和排斥。

在人体内，在细胞水平上，各种类型的免疫相关细胞(主要是巨噬细胞)负责清除异物。在亚细胞水平(细胞器)，溶酶体消化和清除异物吞噬作用和溶解。因此，避免排斥和消除哺乳动物体内的自然光合作用系统，以实现功能性的跨物种应用策略，仍然是一个挑战。

细胞膜是体内各细胞之间相互识别和调节的关键细胞结构，在保留其内部内容物方面起着至关重要的作用。来自细胞膜的囊泡，可用于包裹特定材料，以增强其生物相容性和治疗效果。因此，研究者认为使用特定的成熟细胞膜作为伪装，可能是一种有效的策略，以避免跨种淘汰。反过来，一个独立的天然光合系统的体内移植，可用于增强退行性疾病的细胞合成代谢。

骨关节炎是一种常见的退行性疾病，病理性软骨细胞表现为ATP和NADPH消耗，活性氧(ROS)和基质金属蛋白酶(MMPs)的产生增加。能量不足的软骨细胞，表现为细胞外基质(ECM)蛋白的合成减少，包括胶原蛋白和蛋白聚糖。软骨细胞内能量储备的损失加上代谢途径向糖酵解的转变，导致病理性软骨细胞中ECM合成和合成代谢受损。目前的治疗不能系统地纠正退化软骨细胞中发生的代谢失衡，并与不良的临床结果相关。

在此，研究者利用常用的骨关节炎小鼠模型进行概念验证研究。研究者用软骨细胞来源的膜对NTUs进行纳米囊化，以生产CM-NTUs。为了实现跨物种应用，研究者使用特定的成熟细胞膜(软骨细胞膜(CM))进行伪装封装。作为概念的证明，研究者证明了这些CM-NTUs通过膜融合进入软骨细胞，避免溶酶体降解并实现快速渗透。

此外，CM-NTUs在光照下增加细胞内ATP和NADPH的原位水平，并改善退化软骨细胞的合成代谢。它们还可以系统地纠正能量失衡，恢复细胞代谢，改善软骨内稳态，防止骨关节炎的病理进展。该治疗退行性疾病的策略是基于天然的光合系统，通过独立提供关键能量和代谢载体，可以控制地增强细胞合成代谢。本研究也加深了对生物有机体和复合生物材料，在疾病治疗中的制备和应用的认识。

图1. CM-NTUs的制备与表征

图2. CM-NTUs的细胞膜融合和胞内释放过程

图3. CM-NTUs促进细胞合成代谢

图4. CM-NTUs促进细胞代谢重编程

图5. CM-NTU治疗小鼠骨关节炎的体内效应

总之，研究者使用膜涂层策略，证明了植物来源的自然光合系统跨物种移植的可行性和适用性。这种治疗策略是可推广的，因为来自不同成熟哺乳动物细胞来源的涂层，可用于为各种退行性疾病提供特定的应用益处。此外，该策略还可以克服身体的排除和排斥的局限性。此外，研究者构建了一个完全天然的光合作用系统，可以在光照的基础上独立促进细胞关键能量和代谢载体的供应。最后，本研究为利用天然材料精确调控代谢提供了新的方法。这种光合作用系统可以促进细胞合成代谢，在治疗退行性疾病方面具有广阔的临床应用前景。

作者简介

唐睿康，浙江大学化学系教授（求是特聘）、中国青年科技奖获得者、国家杰出青年科学基金获得者、国家科技创新领军人才。

1991-1995年就读南京大学基础学科教学强化部、获学士学位；1995-1998年为南京大学化学化工学院研究生、获博士学位；1998-2001年在纽约州立大学布法罗分校从事博士后研究；2001-2005年任纽约州立大学布法罗分校化学系研究助理教授；2005年2月到浙江大学化学系工作至今，2021年1月起担任浙江大学实验室与设备管理处处长。2006年入选教育部长江学者奖励计划特聘教授，2011年获得中国青年科技奖，2016年获得国家杰出青年科学基金，2018年入选国家创新领军人才。是浙江大学求是高等研究院、硅材料国家重点实验室、附属邵逸夫医院浙江省骨骼肌肉退变与再生修复转化研究重点实验室成员。围绕生物矿化开展多学科交叉研究，内容包括：材料合成、生物材料、仿生修复以及材料调控生物等，涉及化学、材料、生物和医学等多个领域，主持国家重点研发计划项目及国家自然科学基金委重点项目等。

学术兼职：《无机化学学报》副主编、Nano Research 编委、Science China Materials 编委；《结构化学》编委；中国生物材料学会智能仿生生物材料分会副主任委员、生物陶瓷分会常务委员；浙江省高等教育学会实验室工作分会理事长。

文献信息

Chen, P., Liu, X., Gu, C. et al. A plant-derived natural photosynthetic system for improving cell anabolism. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-05499-y

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-022-05499-y

https://person.zju.edu.cn/0005003

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