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尽管富含对映体的醇在药物化学、全合成和材料科学中很重要，但高效和选择性地构建具有两个连续立体中心的对映体富集醇仍然具有重大挑战。

在此，中国科学院上海有机化学研究所施世良研究员等人通过将对映收敛、镍催化的有机硼酸盐添加到外消旋、非活化的酮体中来制备它们。具体来说，作者通过芳基和烯基亲核试剂的动态动力学不对称加成，一步制备了几类重要的α，β手性叔醇，其具有高水平的非对映和对映选择性。

作者应用该方案来提升几种普罗芬药物并快速合成生物学相关分子，期望这种镍催化的无碱酮外消旋过程成为发展动态动力学过程的广泛策略。

相关论文以“Dynamic kinetic asymmetric arylation and alkenylation of ketones”为题发表在Science。

开发同时控制连续立体中心的通用立体选择方法，对于有效发现和制造新药至关重要。其中，富含对映体的醇构成一类重要的化合物，存在于无数的药剂和生物活性天然产物中。将有机金属亲核试剂或氢化物试剂不对称添加到羰基中的各种方案，使得能够高效和立体选择性地合成具有单个立体中心的醇。

然而，制备具有两个相邻立体中心的醇的有效方法仍然相对不发达。尽管这种结构经常存在于生物活性分子和药物中，但从简单且易于获得的前体到α和β位置具有立体中心的手性叔醇的合成方法很少见（图1A）。

一般情况下，合成α，β-手性叔醇的典型方法是对映体α-立体酮的非对映选择性亲核加成（图1B）。然而，这些前体难以制备，并且在羰基加成反应期间或储存期间可能遭受外消旋化。

此外，为了获得合理水平的非对映选择性，需要在低温条件下使用高度碱性和亲核的有机金属试剂（例如，Mg或Li）进行反应，这限制了相容底物和官能团的类型。在这种情况下，更理想的是使用现成的外消旋酮和空气和水分稳定的亲核试剂，以对映收敛方式构建立体定义的α，β-立体叔醇（图1C）。

图1. 生物活性叔醇，通过传统的非对映选择性加成法合成，以及本工作提出的合成策略

在实现具有连续立体中心的叔醇对映收敛合成的一般方法中，通过添加空气和水分稳定的有机硼酸试剂，对外消旋α手性酮的动态动力学不对称转化（DyKAT）提供了一种高效的解决方案。

一般来说，要实现选择性和高效的DyKAT，第一个先决条件是底物外消旋化必须快速。

第二个先决条件：手性催化剂与底物的一种对映异构体的反应必须具有高立体选择性，并且速率明显高于另一种对映异构体。

因此，原则上，DyKAT工艺的最大理论产率为100%，优于基于动力学或经典分辨率的工艺，产量限制为50%。相比之下，动态动力学不对称酮添加以提供具有相邻立体中心的手性叔醇的探索较少，用于手性叔醇的一般合成的非活化酮的动态动力学不对称添加仍未报道。

作者认为开发一种独特的外消旋反应性范式，并使用非传统的羰基活化模式和选择手性配体将解决这些长期存在的关键挑战。因此，作者开发了一系列C₂-对称手性N-杂环卡宾（NHC），成功地将配体应用于几种具有挑战性的不对称转化，包括高对映选择性镍催化酮与有机硼酸盐的芳基化。

基于关键的初步发现，作者报告了硼酸酯对映收敛（包括芳基化和烯基化）到非活化酮中，以高非对映和对映选择性和化学产率提供具有相邻立体中心的对映富集叔醇。在一次制备过程中，能够直接从现成且廉价的有机硼酸盐和外消旋酮中制备多种重要的叔醇，这些化合物以前需要多步合成程序才能获得。

图2. 镍催化a-芳基酮对映聚合芳基化的范围

图3. 镍催化α-氨基或α-氧基酮的对映聚合芳基化的范围

图4. 镍催化外消旋酮对映聚合烯基化的范围

图5. DyKAT芳基化在纯烷基取代酮、合成加工和药物修饰中的应用

图6. 控制实验和提出的催化循环

作者介绍

施世良，研究员，博士毕业于东京大学，先后在东京大学和麻省理工学院开展博士后研究，于2016年起在中国科学院上海有机化学研究所金属有机化学国家重点实验室担任研究员。据统计，施世良研究员在Nature, Science, Nature Chemistry, J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed.等国际著名学术期刊发表研究论文二十余篇。2019年获Thieme Chemistry Journals Award。目前承担国家自然科学基金委面上项目和重大研究计划培育项目，参与基金委重大项目和中国科学院战略性先导科技专项（B类）等项目。

来源：https://www.chemhui.com/40089.html

文献信息

Lin-Xin Ruan, Bo Sun, Jia-Ming Liu, Shi-Liang Shi*, Dynamic kinetic asymmetric arylation and alkenylation of ketones, 2023, Science, https://www.science.org/doi/10.1126/science.ade0760#con1

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