牛人“吵架”也能发Nature：合成化学VS合成生物学到底谁更牛？

来源丨郑庆飞科学网博客

https://www.nature.com/articles/492188a

合成化学长期以来一直用于制备有用的化合物，尤其是那些难以从天然来源获得的化合物。但是合成生物学作为一种替代策略正在走向成熟。2012年世界著名杂志Nature上发表了一篇NEWS & VIEWS，题目为Synthesis：A constructive debate，美国有机合成化学超新星Phil S. Baran与合成生物学领军人物（美国工程院院士）Jay D. Keasling关于合成化学和合成生物学在合成重要分子中的角色进行了辩论，双方各抒己见，可谓“王婆卖瓜，自卖自夸”。

Jay D. Keasling和Phil S. Baran

一、关于合成化学

合成化学，这一概念大家绝不陌生。早在1902年，第二届诺贝尔化学奖颁发给合成化学大师、生物化学之父——Emil Fischer；1905年诺贝尔化学奖则颁发给Fischer的导师，化学染料合成大师——Adolf Von Baeyer，这两位合成先驱的高超合成技法至今看来仍然是精彩至极；此后萜类激素合成大师Leopold Ruzicka、生物碱合成化学专家Sir Robert Robinson、有机合成王者Robert Burns Woodward、近代合成化学奠基人E. J. Corey等人陆续斩获诺贝尔化学奖。可以说在百年诺奖历史上，合成化学家的名字举不胜举，合成化学在人类发展过程中的重要地位也可见一斑。

我国德高望重的物理化学家徐光宪先生曾将现代化学划分为两大类，即合成化学与分析化学。所谓合成化学，就是使用简单、易得、廉价的化学原料通过一系列的化学反应最终得到人们需要的或感兴趣的目标产物。合成化学并不狭义地仅限于有机合成化学，无机合成化学、纳米化学都是典型的合成化学，因成功制备单质F2而获得诺贝尔化学奖的药剂师Moissan以及因为发明合成氨方法而获得诺贝尔奖的Fritz Haber也是著名的合成化学家。

我的一位化学启蒙老师曾说过一段话，“如果把海南岛上所有的天然橡胶都收割来用于做鞋，全中国没人一只都不够，没有合成橡胶技术，我们连鞋都穿不上。”人类今天的衣食住行能够得到满足，合成化学功不可没。然而，随着工业化的发展，越来越多的问题也开始浮出水面。上个世纪，《寂静的春天》一书犀利地指出了人类化学工业发展给自然带来的巨大问题，其中充满讽刺意味的是引起严重污染的DDT分子，其作用发现者和推广者Paul Hermann Müller却在1948年获得诺贝尔生理学或医学奖。DDT此后一度被禁止使用并且引发了科学家们对于合成化学危害性的进一步讨论，但是故事没有到此结束，由于暂时还未能找到一种更经济有效、对环境危害又小且能代替DDT的杀虫剂，世界卫生组织于2002年宣布，将重新启用DDT用于控制蚊子的繁殖以预防疟疾、登革热、黄热病等在世界范围的卷土重来。

随着地球上石油储备的日渐减少，合成化学面临着新的挑战，目前以石油工业为基础的化学合成工业在100年后将何去何从引人深思。悲观的人士认为，随着石油的耗尽，人类将逐渐倒退回石器时代；乐观的人士认为，聪明的合成化学家一定能开发出新的廉价原料以替代石油化工原料。坦福大学化学系系主任、著名化学家B. M. Trost提出了他的解决方法：化学反应的“原子经济性”（Atom economy），即在化学品合成过程中，合成方法和工艺应被设计成能把反应过程中所用的所有原材料尽可能多地转化到最终产物中。如果原料能100%地转化为产物（如加成反应、重拍反应等），那是令人满意的，因为这样可以尽可能少地减少副产物对于环境的污染和对于资源的浪费。但是这仅仅是一个退守的方案，而并不是一个终究的解决办法，现有的常见原料迟早都会耗尽、大量低沸点有机溶剂的使用始终难以避免、重金属催化的反应越来越多……如果没有革命性的新理念，恐怕百年后合成化学将面临更大的危机。

二、关于合成生物学

近年来，“合成生物学”的概念开始进入我们的视野。ACS在2012年推出新的杂志ACS Synthetic Biology，起始于MIT的iGEM（国际遗传工程的机器设计竞赛，International Genetically Engineered Machine Competition）举办规模也越来越大；我国天津大学、中科院植生所、武汉大学药学院、中科院生物物理所纷纷成立合成生物学及相关平台；清华大学生命科学院陈国强教授、戴俊彪教授都无私提供自己的科研实验室支持本科生进行合成生物学研究探索。那么何谓“合成生物学”？2000年E. Kool提出将之定义为基于系统生物学的遗传工程，从基因片段、人工碱基DNA、基因调控网络与信号传导路径到细胞的人工设计与合成，类似于现代集成型建筑工程，将工程学原理与方法应用于遗传工程与细胞工程的生物技术新领域。很多人狭义地认为合成生物学就是“全合成生命”，即利用化学合成的方法从头合成一个具有生命活力的细胞或病毒。而实际上，合成生物学中更多地是在使用已有的或改造过的基因模块通过工程学手段拼装、搭建一个自然届中本没有的生命体系。

合成生物学的研究有望解决那些问题呢？

1. 能源问题

石油、煤、天然气都来自于古代植物对于太阳能的积累，是将太阳能转化为化学能储存的反应过程。严格地说这些都应该是可再生资源，但是亿万年的形成周期实在是让人类无法等待，因此这些针对的资源成为了“非再生资源”，并由此引发了各式各样的争端和局部战争。那么是否能够加速这一过程？是否可以通过合成生物学构建新的生命反应体系快速有效地固定太阳能并转化成更够为人类利用的化学形式。某些经过合成生物学方法改造过的光合藻类富含大量的脂质，被人们称为“生物柴油”，目前已经有一些使用“生物柴油”的热机问世，并据说美国已有“生物柴油”提供动力的飞机试飞。但是此项研究问题良多，远远不足以解决日益严峻的能源危机问题，这需要更多代的科学家不懈努力。

2. 化工原料问题

我们的祖先早已开发出了酿酒、酿醋等微生物发酵技术，除了食用，乙醇和乙酸都是重要的工业原料。除此之外，微生物还能通过糖酵解等过程为我们提供丁醇、乳酸、甲烷等工业原料。通过其他方法，还可以从中获取甘油、丙酮酸、氨基酸等具有潜在工业价值的原料。

或许很多年后，工业上不再使用乙烯生产量来衡量化工生产能力，而开始利用全新的模块、原料来构建新的工业大厦，这些原料不再来源于石油而是从发酵罐中源源不断取来。

3. 医药健康问题

真菌、放线菌、植物能够产生结构新颖、生物活性多样的次级代谢产物，大部分临床抗生素来源于这些次级代谢产物。其中很多药物分子由于天然含量低、提取困难等因素，目前还是通过全合成或半合成为主要方式得到，因此价格昂贵。通过合成生物学手段，将产生这些代谢产物的基因簇进行异缘表达并利用发酵工程进行大规模制备，将可能是一个解决药品供应和价格昂贵问题的方法。但是这一过程并不容易实现，需要涉及到很多代谢途径改造、密码子优化、瓶颈效应避免等问题。绝不是说只要发现的天然产物就可以立刻大规模发酵得到，每一个化合物的工业化生产都是一个巨大的挑战。

4. 环境问题

“白色污染”成为上个世纪人类最为头疼的环境问题之一，可降解塑料的研究也成了科学界的热点问题。“生物塑料”是一个比较新的概念，目前发现60个属以上的细菌能够合成并贮藏聚β-羟基丁酸（PHB）的颗粒（如假单胞菌属、根瘤菌属、固氮菌属、芽孢菌属等）。PHB无毒、可塑、易降解，可用于制作医用塑料器皿和外科手术线等，通过合成生物学手段有望得到更高产、更多样性的生物塑料生产菌株。取之于自然、用之于自然，人与其他生物和谐相处，这将是解决环境问题的必由之路。

三、孰优孰略？

当前就立刻做出孰优孰略的判断，或许为时过早。化学合成与化工产业为人类带来的巨大进步，我们有目共睹，化学合成工艺绝不可能被任何一种新的工艺完全替代。目前合成生物学逐渐显现出一些优势，但是缺点也比比皆是，甚至屡屡被人怀疑很多相关研究有骗钱的嫌疑（如Keasling一人就因青蒿素的生物合成研究获得4260万美元的经费支持，引起了很多人的争论）。那么，我们此处暂不评论孰优孰略，仅仅客观列举两者的优势和劣势。中国讲究“盖棺定论”，那么评述工作就留给后人吧。

化学合成，可以通过新反应、新试剂、新路线，合成毫克级、克级、千克级、吨级的产品，现有的实验设备、工业设备非常成熟、完善。结构可以是天然存在的也可以是人为设计的，材料、炸药、医药，化学合成可谓无所不能。有人评述说：没有合不成的，只有想不到的。但是，过于复杂的分子，其合成路线可能包含30几个反应步骤甚至更多，即使每一步的产率都高达90%，最后的总产率也少的可怜，尽管可以使用成吨的原料投入合成，但是期间产生的副产物、无法回收的催化剂、废弃溶剂等都会造成严重的污染问题，合成过程中难免会涉及到的易燃易爆物（如某些叠氮盐、自由基引发剂等）也是很多人一谈到化工厂就色变的原因。也正是因为复杂结构分子合成的困难性，有人戏称：合成分为两类，一种是“这玩意儿也用合成？”，另一种是“这玩意儿也能合成？”

生物合成，可以通过微生物发酵或昆虫细胞表达体系实现，所有过程都在培养基（水相）中实现，在生产产物过程中不涉及有毒性的低沸点有机溶剂。一切起始原料都来自氨基酸、糖类、无机盐等易得原料（很少涉及到石油化工原料），开始发酵过程后也不再需要人工的其他操作，只需等待一定时间后收取产物。微生物、细胞系就如同高超的合成化学技术员一样，精确地完成每一步反应并保持几乎100%的立体选择性和区域选择性。对于单克隆抗体等生物蛋白产品，收取相对容易，可以通过亲和柱、凝胶柱、蛋白盐析等方法获得；而一些脂溶性小分子产物则不易收取，仍然需要使用低沸点有机溶剂进行萃取获得，同样造成一定范围内的污染。而生物合成最大的问题就是可控性远差于化学合成。我的一位老师曾说过“生物体系下的反应确实好，但是死的东西终归要比活的东西容易控制。”在合成生物学中我们目前能够做到的仅限于构建好一个新的生命体系，至于此后它如何进行运转、每一步运转得到多少我们期望的产品那都是由它自己决定了，我们能提供的仅仅是过量的培养基和反应原料。或许今后对于“微生物群体合作行为”与“社会微生物学”的深入研究能够控制反应过程，实现像指挥一支训练有素的军队一样指挥微生物大军进行合成工作，但这也是一个任重而道远的过程。

四、天使？魔鬼？

在DDT事件之后，很多科学家重新开始审视非天然化学品的使用问题和化学工业环境友好性的问题。作为一个哈尔滨人，我也很难忘记2005年吉林双苯厂爆炸对松花江造成严重污染而停止供应自来水的日子。许多人谈化工厂色变，一想到身穿白大褂、手摇装着鲜艳颜色液体烧瓶的化学工作者就感觉一种寒气袭来，这可能是一些电影、电视和一些环境问题对大众造成的一种印象。化学合成工业、化工厂绝不是大家想象的吃人魔鬼，只有合理利用、注意处理每一个细节，化学合成自然是能够给人类带来巨大进步的天使。

到了今天，媒体更多关注的是“转基因问题”和“人造生命问题”，每当有一些研究涉及到这些敏感词的时候，媒体都会炒作一番，有时也会引起一定的社会恐慌。人们很担心如同“生化危机”一样的不可控“生物污染”产生，这确实是值得担心的问题，我们很难确定随着合成生物学的发展，一些极端分子会不会如科幻小说所写的一样制造出一些针对于某些人种的病毒和其他可能毁灭人类的东西。

天使和魔鬼仅有一线之隔，如果运用得当，无论是比较成熟的合成化学还是尚不成熟的合成生物学，都会为人类的发展做出贡献；而如果运用不当、利欲熏心，此两者都会带来巨大的环境问题甚至是引起恐怖的后果。如何实现“可持续性发展”，这还需要几代人不懈的努力和探索。