弱碳-金属键结合碳-碳键的动力学惰性，使得金属催化的碳-碳键活化，具有很高的挑战性。目前，大多数报道的C-C键激活方法，涉及小环的应变释放裂解，以弥补与C-C键裂解相关的不利动力学和热力学损失。
近日，来自瑞士洛桑理工学院的Jieping Zhu等研究者，报道了在温和条件下，C-C键和C-Pd (IV)键的1,2位交换(异向重排)，可通过立体定向的方式实现，从而获得季碳-钯键。相关论文以题为“C–C bond activation enabled by dyotropic rearrangement of Pd(IV) species”于2021年05月24日发表在Nature Chemistry上。
1. 以这种重排为关键步骤，研究者开发了一种，与药物相关的氟化环戊烷的对映选择性合成。
2. 在反应设计中实现基于Pd的异向重排，可以为开发Pd-催化的转化，提供一个新工具。
异向重排(Dyotropic rearrangements)，是Reetz在1972年提出的一个术语，是指两个σ键同时在分子内迁移的一类周环价电子异构化反应。目前已知涉及金属的异向重排，其中大多数是化学计量的，在金属中，碳-金属键作为固定支架，如图1a所示。在有机合成中，目前已经很好地建立和开发了，通过β-氢化物的消除和重新插入的1,2-Pd转变。另一方面，1,2-Pd迁移和Wagner Meerwein重排，表明Pd为离去基也有所报道。
然而，1,2-烷基(芳基)/Pd异向重排，作为一种可行的机制途径，还没有被广泛接受。如图1b所示，研究者认为这种转化的实现，具有很高的合成价值，因为它代表了一种概念上前所未有的C-C键活化方法。事实上，该过程打破了未激活的C-C σ键，同时形成一个新的C-C σ键和一个新的C-Pd键，为随后的功能化做好准备(图1b)。需要注意的是，该反应的机理图，与syn-β-碳消除/碳钯化序列，完全不同(图1c)。
目前，已有研究者对钯催化涉及Pd(IV)中间体的烯烃对映选择性1,2-和1,1-芳基氟化反应的报道。此外，将碳钯化与钯行走策略相结合，研究者还发展了铬的1,3芳基氟化。但由于生成四级C(sp3)-Pd的困难，所有这些方法都生成了含C-F的三级立体中心。
在此，研究者假设1,2-芳基(烷基)/Pd异向重排的多米诺骨化过程，可能是形成四级C(sp3)-Pd物种的有趣途径，从而形成四级的C-F立体中心。为此，研究者设计了一个具有这一关键基元反应特征的反应序列，如图1d所示。1与原位生成的ArPdX(X，离子配体)的酰胺基芳基钯化反应，将产生中间体A，随后该中间体A可以通过β-氢化物消除和重新插入序列异构化为B。Pd与B中的酰胺基团之间的五元螯合物的形成，为Pd行走过程提供了驱动力。Pd(II)物种B氧化为Pd(IV)物种C，然后发生异向重排，得到D, D可以作为η3络合物E存在。Pd配合物D经C-F键合还原消除后，生成产物2。
由于C-C键激活对映选择性，构建C-F键仍然未知，研究者选择了一个F+供体作为氧化剂和氟供体，进行最后的还原消除步骤。在整个催化过程中，碳钯化与C(sp3)-H以及C-C键的活化，将产生三个立体中心，其中包括一个来自前手性底物的四元C-F键。由于Pd在循环体系中的行走和协同异向重排，具有较高的立体选择性，因此，如果初始碳钯化有效地定向，整个序列将具有非对映选择性。
反应开发
为了简化设计的序列，以下是竞争反应：(1)中间体A和B被β-氢化物清除为烯烃5(Heck反应)；(2)中间体A和Pd(II)被过早氧化；(3)C(sp3)-F被还原为1,3-氟芳基化产物6。经过大量的实验，研究者发现了前手性环戊烯1a(R=R1=Ph)与3-甲氧基苯基硼酸(3a)的反应，二氯乙烷(DCE)中选择氟(4)在Pd(OAc)2和4,4-二叔丁基-2,2-联吡啶(L1)催化量的存在下，确实获得了70%的预期产物(±)-2a作为单一非对映体。
在考察了手性配体、钯源、碱、溶剂、添加剂和F+源等各种反应参数后，在Pd(AdCO2)2(10 mol%)，pyrox配体L2(12 mol%)， Na2CO3(3.0等量)和AdCO2H(1.0等量)存在的条件下，最佳条件应是在50℃下加热1a, 3a和4的DCE溶液。在此条件下，化合物2a的产率为70%，产率为92%(表1)。同时，研究者注意到，使用体积大的1-羧酸金刚烷(AdCOO–)，作为Pd(II)反离子对保证2a的产率很重要。以Pd(OAc)2为预催化剂，在其他标准条件下，进行相同的反应，得到的2a的反应收率相似，但产率明显降低。
在优化条件下，研究者考察了双芳基氟化反应的底物范围(表1)。芳基硼酸既具有供电子基团，又具有吸电子基团，无论其位置如何，都能有效地参与反应，得到所需的产物(表1, 2a-m)。用X射线晶体分析法表明，含甲氧基、酮、酯、内酯、氰基和卤素(F、Cl、Br)的官能团耐受性良好，萘也很容易被引入产品(2f)中。异苯芴酮衍生物硼酸等杂环化合物参与了反应，得到了2m, e.e.为92%，收率为51%。然而，富电子的吲哚和苯并呋喃与反应条件不相容，可能是由于它们干扰了亲电子的选择氟试剂。
由功能化苯胺衍生的酰胺也符合反应条件(表1,2n-r)，尽管2-甲基苯胺衍生的酰胺，提供了还原的对映体过剩的产物(2p)。与预期的一样，迁移基团对反应结果产生了显著的影响，尤其是对产物的产率(表1,2s-z)。
将化合物6s、6y和6z分别在2s、2y和2z的反应中，分离得到并进行了充分的表征(图2a)。从同一反应中，分离2s和6s，具有重要的立体化学和机理意义。两种途径，即Pd(IV)物种C的还原消除(图2b，路径a)和氟化物在Cβ的区域选择性开环(图2b，路径b)，可以导致副产物6s的生成。
苯基迁移的产物2a的产率，比涉及4-甲氧基苯基迁移的产物2s的产率高，与这些化合物的形成过程中所涉及到的苯氧中间体的观点是相反的。总的来说，研究者认为C通过过渡态G向D的I-型异向重排更合理(图2b，路径C)。π电子云参与了苯氧的形成，而C-C(sp2) σ键参与了协同异向重排。
幸运的是，研究者可以在Pd(OAc)2和配体L1存在的情况下，通过1a与芳基硼酸3反应，分离出两个Pd(II)配合物(±)-7a和(±)-7b(图3a)，两种配合物均具有足够的稳定性。在DCE中，在Selectfluor和Na2CO3存在下，在50℃下加热(±)-7a溶液，得到(±)-2l和(±)-6l的产率，分别为38和21%(图3b)。用19F核磁共振波谱法监测反应过程，未能观察到PdF(IV)+ 8a或9a物质或PdF(II)配合物的形成。
然而，反应混合物的高分辨质谱(HRMS)分析(电喷雾电离/四级杆飞行时间(ESI/QTOF))，检测到PdF(IV)+中间8a或9a的存在。这些结果表明，Pd(IV)+的异向重排和还原消除都是动力学上的快速过程。这是不寻常的，因为通常任务C-F还原消除是勉强的。研究者推断Pd(IV)中间体的SN2置换，在他们的条件下不起作用，五配位Pd(IV)+物种8a和9a形成的还原C-F键，分别解释了产物6l和2l的形成。
然而，在不改变Pd氧化态的情况下，7a直接亲电氟化6l的机理，尚不能消除。在Pd(OAc)2和配体L1存在下，通过监测1a与4-乙酰苯基硼酸和Selectfluor的反应，还观察到了(±)-7a的形成和积累，表明Pd(II)配合物7a氧化为Pd(IV)+物种8a，可能是限制反转的步骤。Pd(II)缓慢氧化为Pd(IV)是很重要的，因为它避免了Pd(II)中间体A的过早氧化(与图1d相比)，而过早氧化可能导致1,2-芳基氟化产物的形成。
为了进一步探索反应机理，研究者用PhICl2、Ce(SO4)2或[Cp2Fe]PF6对Pd配合物7a进行了处理，这三种氧化剂是已知的单电子转移(SET)氧化剂。如图3c所示，在这些条件下，尽管产率低到适中，但反应过程被改变，得到了5l烯烃。在这些SET条件下，没有观察到由异向重排产生的产物。这些结果提供了，在研究者的标准条件下，Pd(III)物种可能不参与反应的间接证据。
正如研究者在底物范围探索中指出的，富电子的吲哚-3-基硼酸，是目前反应的一个较差底物。在先前建立的条件下，确实获得了所期望的产品11，但产量很低。
通过对反应条件和反应物的化学计量学进行简单的考察，结果表明：摩尔比1a/10/4 = 1:1.3:1.5, Pd(OAc)2 (10 mol%)，L2(12 mol%)，DCE, 50℃，氩气气氛，结果表明，11a-d是最佳化合物，产量高，对映体过剩(表2)。
表2 选择氟存在下Pd催化炔烃与烯烃的环化交叉偶联
综上所述，研究者证明了1,2-芳基(烷基)/Pd异向重排的可行性。通过将这种基元反应与对映选择性碳钯化和钯行走过程结合，将前手性环戊烯转化为手性环戊烷，并以高度非对映选择性和对映选择性的方式同时生成三个立体中心，包括一个C-F四级中心。在此，Pd配合物的异向重排，可以为C-C键激活领域提供一个新的维度，这是传统方法难以实现的。
Cao, J., Wu, H., Wang, Q. et al. C–C bond activation enabled by dyotropic rearrangement of Pd(IV) species. Nat. Chem. (2021). https://doi.org/10.1038/s41557-021-00698-y
https://www.nature.com/articles/s41557-021-00698-y#citeas
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