计算化学有多重要？科研人员绕不开的强势学科！

2013 年的诺贝尔化学奖被授予了Martin Karplus、Michael Levitt 以及Arieh Warshel 三位美国科学家，以表彰他们在发展复杂化学体系多尺度模型方面所做出的杰出贡献。

Karplus，Levitt 和Warshel 三位科学家将经典力学模拟方法结合最新发展的量子物理计算方法，为建立和发展多尺度复杂模型的理论模拟研究做出了基础性的贡献。

那么，到底什么是理论模拟方法？它有什么重要的科学意义？对我们又有什么启迪？

1927 年，Walter Heitler 以及 Fritz London 两位科学家利用薛定谔方程解开了氢气分 子电子结构，理论化学从此悄然兴起。随后，价键理论、Hartree-Fock 理论、分子轨道理论等的建立极大地丰富了理论化学的内容。

1990年，密度泛函理论（Density Functional Theory）的提出将理论和计算化学带到了一个新纪元。和以往的方法相比，密度泛函理论解决了以往的分子模型中电子交换和相关作用的近似，由其得出的分子几何结构和电子结构的预测与实验数据吻合得非常好。

直至科学家Walter Kohn和John Pople因为分别发展了密度泛函理论以及将这种量子力学计算方法融入到计算化学中去而获得了1998 年的诺贝尔化学奖，这是诺贝尔化学奖第一次被授予理论和计算化学领域的科学家。

获奖者之一的Pople 也是著名量子化学计算软件Gaussian的开发者之一，该软件在2009 年又进行了一次更新，是当今功能最完善、计算最有效、生命力最长的量子化学计算软件。

进入21 世纪，面对生物大分子结构的复杂性和反应的多样性，不需要模拟化学反应的部分，利用精确度较低的分子力学进行模拟，得到这部分分子团的结构和大体性质即可；而参与到生化反应的活性位点部分，就需要精确度较高的量子力学计算，模拟出化学反应中电子的行为。这样多层次的计算方法，被称作QM/MM（Quantum Mechanics/Molecular Mechanics）。

目前，专门刊登量子化学理论、模型化学和计算化学的学术期刊也纷纷涌现，如，美国化学会（American Chemistry Society）下已有Journal of Chemical Information and Modeling, Journal of Chemical Theory and Computation, Journal of Physical Chemistry A 三本期刊出版，而著名学术出版集团Elsevier 也有Journal of Molecular Graphics and Modeling, Journal of Molecular Modeling, International Journal of Quantum Chemistry 和Computational and Theoretical Chemistry 等专刊，国内也有例如《物理化学 学报》和《计算机及应用化学》等期刊。

1976 年，Michael Levitt 和Arieh Warshel 二人提出了酶催化生物化学反应的通用理论研究方法。这个方法将生物酶-底物间的复合物和溶剂作用一起考虑在整个体系之内，并且用量子力学和经典力学两种方法探讨了所有可能影响催化路径的因素。两位作者以一种水解酶裂解糖苷键为实例，首次进行了水解酶- 糖苷这个复杂化学体系多尺度模型的理论计算（图1）。 

图1左图为裂解酶以及糖苷体系量子力学计算区域（阴影部分）以及经典力学计算区域的划分；右图为介电作用模型的三个区域

那么，如何建立一个合理多尺度复杂模型？

对于小分子的构建，最为常用的为PerkinElmer 公司下属的剑桥软件公司开发的ChemBioOffice® 系列软件，包括了ChemBioDraw® 和ChemBio 3D® 两个模块（图2）。当在软件窗口的右侧 ChemDraw® 面板画出感兴趣的分子后，左边的窗口就会立即显示出分子的3D 模型。本软件还包括了其他很多内容，例如对分子进行简单的几何结构优化操作或者分子动力学计算，根据计算结果画出分子的部分电荷、分子轨道等信息。

（a）分子的3D 球棍模型显示窗口    （b）萘分子的键线式模型

（c）萘分子的最高已占有分子轨道（蓝色和红色分别表示波函数的+，- 号）

（d）萘分子的电荷分布（蓝色和红色分别代表电荷的+，- 号）

图2 ChemBio 3D 软件窗口

GaussView® 是Gaussian 公司开发的用于分子建模的软件包，目前已经更新到GaussView5.0b版本。此软件包的功能类似于ChemBioOffice®,图3是利用GaussView®创建了联苯分子，当利用Gaussian® 软件对分子进行计算完毕之后，也能够展示分子轨道的图形。

（a）GaussView® 建模窗口                            （b）GuassView® 分子显示窗口

（c）联苯分子各个原子上的电荷密度        （d）联苯分子的最高已占有轨道

图3 联苯分子

以上两种软件不仅可以在各自的软件内部进行计算，而且ChemBioOffice® 软件还提供了Gaussian® 计算软件的接口。我们可以在ChemBioOffice® 中构建完小分子，并设置运行参数之后在Gaussian® 中进行对应的计算。

现在科学家们已经构建起了大分子结构库，最著名就是由美国布鲁克海文（Brookhaven）国家实验室建立的蛋白质数据库（Protein Data Bank，http:// www.rcsb.org）。库内包含了蛋白质、多肽、DNA、RNA 等95644 个晶体结构数据。我们可以通过下载数据来得到生物大分子的晶体结构。

Accelrys 公司开发的Discovery Studio Client® 软件 能够读取从Protein Data Bank下载的pdb 文件，如图4 展示的是Discovery Studio Client® 的界面，展示了人体血清白蛋白和一种DNA 的结构。

图4 Discovery Studio Client® 软件的界面以及 展示的人体血清白蛋白（上）以及DNA 分子（下）

此外，Discovery Studio Client® 还具有将小分子和大分子组装结合在一起的功能，如图5 分别是将一种长链的污染物分子结合到了脂肪酸结合酶和人体血清 白蛋白中，这就完成了一个复杂化学体系的模型构建。

图5 一种污染物分子结合到脂肪酸结合酶（a） 以及人体血清白蛋白（b）中

VMD® 软件也是一种常用的可视化软件，相对于 Discovery Studio Client®，其功能更侧重于动态展现动力学情况下分子的运动和形变情况。图6 则是VMD® 软件的界面以及其展示的人体血清白蛋白分子和DNA 分 子。

图6 VMD 软件展示人体血清白蛋白分子（a）和DNA 分子（b）

在分子建模完成之后，就可以对一个建立完成的化学体系进行理论的计算，预测这个复杂化学体系的物理化学性质。

首先，对需要模拟的化学反应的区域要进行界定。在界定了这个区域之后，必须对这个区域内的分子进行高精度的量子化学计算，模拟或预测该区域内可能存在的化学键以及键的断裂。

在界定的反应区域之外，由于不牵涉到化学反应，所以不需要高精度的量子化学计算方法，而只需要相对简单的半经验的计算方法或者更简单的分子力学方法进行计算。

总而言之，这就是复杂化学体系多尺度模型的计算，即QM/MM 计算。涉及量子化学部分的QM 计算，需要用到包含量子化学计算的软件，例如最著名的 Gaussian®，GAMESS® 等。在这些软件中，也可以采用 ONIOM 方法进行计算。

结合理论以及计算化学发展本身的历程来看，复杂化学体系多尺度模型具有十分重要的科学意义。

利用理论计算这个强有力的工具，生命科学的奥秘将很快被解开，人 们对生命科学背后的化学机制的认识将会上升到分子层面，对带动化学，乃至生命科学学科具有举足轻重的作用,将在现有的多尺度基础上提出新的超尺度模型的可能,对具有周期性结构的晶体材料性质的模拟和预测也成为可能。

目前，已经有Material Studio®、 VASP® 等多种模拟软件。在药物合成方面，计算机辅助药物合成的概念已经深入人心（Computer-aided Drug Design）,其最基本的目标就是通过计算化学来预测一个分子与靶生物分子是否会结合，并且其结合能力有多强，能够实现这一功能的软件则包括了 GOLD®、SYBYL® 等等。

可以说，理论和计算化学已经成为辅助化学家们探索世界的重要工具，也成为了指引科学家探索未知世界的新罗盘。