麻生明团队Nature子刊：立体选择性控制铑催化，打造手性戊二烯

研究背景

金属催化反应中的立体选择性控制和机理探索是催化领域的基本问题。复旦大学麻生明团队通过调控立体控制的铑催化SN2’型取代反应，使光学活性的三级炔基醇与芳基金属物质相互作用，从而生成富含手性的四取代戊二烯。详细的机理实验和密度泛函理论（DFT）揭示了这一过程的反应机理。

计算方法

所有DFT的计算均使用Gaussian 09程序进行。几何结构通过B3LYP方法进行优化，并考虑Grimme的D3色散校正（B3LYP-D3与Becke-Johnson阻尼）。对于Rh原子，采用LANL2DZ基组与LANL2DZ赝势，对于碳、氢、氮、氧和硼原子，采用6-31G(d,p)基组。在相同的理论水平上进行了频率计算，以验证能量极值点是否为极小值（无虚频率）或鞍点（一个虚频率）。本文进行了固有反应坐标（IRC）计算，以确认过渡结构合理性，通过在M0623/SDD24 -6-311++G(d,p)水平上使用IEFPCM25溶剂模型对气相稳定点进行单点计算来确定溶剂效应。计算结果中的能量根据实验条件在1,4-二氧杂环己烷（ε = 2.37）或甲醇（ε = 32.61）中的溶液相吉布斯自由能（ΔGsol）来确定。

结果与讨论

1. 机理实验研究

该研究探索了具有 ≥99% ee 的 (S)-2-苯基辛-3-炔-2-醇 (S)-1a 与苯基硼酸 2a 在不同的铑催化剂存在下，在 1,4-二恶烷溶剂中的反应。[Cp*RhCl₂]₂ 和 Rh₂(OAc)₄ 未能提供所需的四取代戊二烯产物 3aa，导致 (S)-1a 的回收率为 98-99%（表 1，条目 1-2）。而当使用 [Rh(COD)Cl]2 作为催化剂时，得到了 (R)-3aa 的 65% 收率，ee 为 93%（表 1，条目 3）。然后，在 1,4-二恶烷中考察了不同的 Rh(I) 催化剂（表 1，条目 4−8），结果发现 [Rh(COD)OH]₂ 催化性能最优，在50°C下以89%的产率提供(R)-3aa，ee为97%（表1，条目8）。

对于光学活性的3aa，根据Lowe-Brewster规则，其绝对构型初步被指定为R。随后，该研究进一步研究了溶剂效应。像THF、DME、Et2O和MTBE这样的醚类溶剂也适用于这一转化，它们以81−87%的产率提供了(R)-3aa，且ee不低于91%（表1，条目10−13）。乙酸乙酯甚至丙酮可以提供99%或97%的ee的(R)-3aa（表1，条目14和15）。甚至甲醇也能以93%的ee提供(R)-3aa（表1，条目16）。当DCM、DCE、甲苯或DMF作为溶剂时，(R)-3aa的产率较低（表1，条目17−20）。当反应在MeCN中进行时，(S)-1a的100%被回收（表1，条目21）。此外，使用2.5 mol%的铑催化剂时，(R)-3aa的产率为94%，ee为98%（表1，条目22）。因此，排他性抗β-OH消除的最佳反应条件已经确定，如表1的条目22所示，这被定义为标准条件A。

为了确定该反应的空间结构，该研究将(S)-1a 转化为其3,4,5-三甲氧基苯甲酸酯(S)-1a’。接着，通过(S)-1a’和(R)-3ad的单晶X射线晶体学测定，确定了炔丙醇(S)-1a和相应的丙二烯产物(R)-3ad的绝对构型（图2a）。为了进一步确认空间结果，使用带有重原子溴的(S)-1j（图2b）。固体醛(S)-1j’和相应产物(R)-3jd的X射线衍射研究双重证实了独特的抗Rh-OH消除过程。

接着进行了一系列设计的实验以深入了解这个反应的本质：(S)-2,4-二苯基丁-3-yn-2-ol (S)-1b (91% ee) 的反应提供了目标产物 (R)-3bb，产率为50%，ee 为90%，加氢芳基化产物 (R,E)-4bb 的产率为43%，ee 为90%（图3a）。这个结果表明通过C-C三键的区域选择性顺式插入进入芳基-铑键形成烯基铑中间体A，该芳基-铑键是通过铑羟化物与芳基硼酸的金属转移形成的。

当其他硼试剂，如 (PhBO)₃、PhBF₃K、PhBneop 或 PhBpin，采用标准条件 A 反应时，只有三苯基硼氧烷以 92% 的收率和 99% ee 提供所需的产物（图 3b）。在炔丙醇和环境水的存在下，三苯基硼氧烷可能会水解形成苯基硼酸。这些结果表明，金属转移后形成的硼酸可能参与该反应并发挥关键作用。为了证实这一假设，通过 ¹¹B NMR 实验监测了 (S)-1a 与芳基硼酸 2c 在 THF-d8 中的反应，并观察到了 B(OH)3 (δ = 20.1 ppm) 的信号（图 3c）。

Figure 2. a (S)-1a’ 和 (R)-3ad 的X射线衍射研究。b (S)-1j’ 和 (R)-3jd 的X射线衍射研究

为了揭示环境水在此反应中的影响，进行了一些对照实验。与标准条件下的结果相比，在 1.0 当量 H₂O 存在下的反应提供了稍微更好的结果（95% 产率，96% ee，>99% es）（图 3d，条目 1 与条目 2）。当20毫克4 Å分子筛参与反应时，得到目标产物(R)-3aa，收率63%，ee 91%（图3d，条目3）。

根据这些结果，将起始材料（(S)-1a 和有机硼 2a）和 1,4-二恶烷仔细干燥（有关完整详细信息，请参阅：补充信息中的 S49−50 页），以进一步探索 H₂O 对 Rh-β-OH 消除过程。在特定量的H₂O存在下，反应通过独特的抗OH消除过程顺利进行，以非常高的产率形成(R)-3aa（图3e，条目1-3）。当应用 PhB(OH)₂ 或 (PhBO)₃ 时没有显着变化（图 3e，条目 4 和 5）。然而，与标准条件下的结果相比（图3e，条目4与图3d，条目2），观察到对ee值的轻微影响（93％ee与95％ee）。通过在 20mg 或 40mg 4 Å 分子筛存在下进行反应，观察到丙二烯产物 (R)-3aa 的 ee 低得多（图 3e，条目 6 和 7）。所有这些结果表明，环境水可能对该 Rh-OH 消除反应的立体选择性起关键作用。

Figure 3: 机理研究：a (S)-1b 与芳基硼酸 2b 的反应；b (S)-1a 与不同硼试剂的反应；c 通过¹¹B NMR 进行的监测实验；d H₂O 的作用；e 利用干燥的起始材料和溶剂对H₂O效应进行进一步研究。

2. DFT计算研究

为了阐明抗-OH消除的独特性质，使用(S)-2-苯基戊-3-yn-2-ol (S)-1A作为模型进行了详细的密度泛函理论（DFT）计算。被选为自由能参考的络合物Int1的形成涉及(S)-1A中的三键与金属物种I中的铑原子的配位（图4a）。顺式插入通过自由能垒仅为6.0 kcal/mol的过渡态 TS1 不可逆地进行，从而形成中间体 Int2。随后通过四元环过渡结构 syn-TS2 直接消除 syn-β-OH 将导致最终 (S)-产物的形成。同时，该研究认为 (R)-产物是通过实验独家抗β-OH消除获得的，还存在其他可能的反应途径。

Figure 4. DFT计算和(S)-2-苯基戊-3-yn-2-ol (S)-1A 与苯基铑 I 反应的机理提出: a (S)-1A 与苯基铑 I 进行的顺式插入和直接β-OH消除过程的能量图（以 Int1 为参考的自由能以 kcal/mol 为单位; b 辅助的抗β-OH消除过程的过渡态（键长以埃为单位）; c 提出的反应机理。

之前的对照实验（图3b-e）证实了原位生成的硼酸和环境水在反应中的关键作用。因此，利用一分子、两分子或三分子硼酸或水作为羟基梭，得到了一系列关于Rh-β-OH消除的协同六元、八元或十元环状过渡结构TS2_a-z（。在这些过渡态中，分别获得了协同的十元syn-TS2_i和anti-TS2_u，作为最稳定的syn-和anti-β-OH消除过渡结构（图4b）。这两种过渡结构的活化自由能垒分别为9.7和7.6kcal/mol，比直接四元环syn-TS2更有利（图4a，19.5kcal/mol）。值得注意的是，syn-TS2_i 和 anti-TS2_u 都涉及两个硼酸分子和一个水分子的协作。进一步研究发现，syn-TS2_i 经历了由辅助物质 B(OH)3 与 COD 配体引起的空间排斥，表现出最小的 H-H 键距仅为 2.27 Å。

作为比较，在抗 TS2_u 中没有检测到明显的空间排斥。此外，C1、C2 和 C3 的键角也存在差异，在 syn-TS2_i 中分别为 119.9°，在 anti-TS2_u 中分别为 123.5°（图4b）。相比之下，前体 Int2 中 C1、C2 和 C3 的键角为 128.9°，相应产物 Int3 中 C1、C2 和 C3 的键角为 150.4°，这表明 syn-TS2_i 中的 C1、C2 和 C3 单元比 syn-TS2_i 中的 C1、C2 和 C3 单元经历了更大的变形。抗 TS2_u（补充图7）。因此，与抗 TS2_u 相比，syn-TS2_i 的相对不稳定性源于 B(OH)₃ 和 COD 配体之间的空间排斥以及 syn-TS2_i 中 C1、C2 和 C3 单元的更大变形。因此，该研究得出结论，硼酸和/或水等分子的参与可能充当羟基梭，有助于形成更大的环过渡结构，以促进抗β-OH的消除。

基于实验和计算数据，提出了如图4c所示的反应原理：Rh-OH与芳基硼酸的金属转移会形成硼酸和芳基铑中间体I，然后进行区域选择性合成-插入C-C三键形成中间体II42。随后，原位生成的硼酸和环境水通过协同的十元环状过渡态抗 TS2_u 促进立体特异性抗β-OH消除，导致最终产物(R)-3的形成。

总结展望

该研究展示了铑(I)催化的独家抗β-OH消除反应，通过光学活性的三级丙炔醇50和芳基硼酸高效手性传递，形成对映异构的四取代丙二烯。实验证据表明，辅助分子，如硼酸和水，在这个独家抗铑(I)-OH消除过程中起到了关键作用， DFT计算得出了一个由 [2B(OH)₃]-[1H₂O] 组成的低至 7.6 kcal/mol 能垒的十元环过渡态。

DFT研究进一步表明，先前报道的独家顺-Rh(III)-OH消除是由于Rh(III)中心周围的立体环境阻碍了其他辅助分子的靠近，从而受到四元环过渡态（syn-TS3）的控制。在这些机理的指导下，该研究通过使用Cp*Rh(OAc)₂作为催化剂，从相同的起始材料中得到了对映异构体，实现了顺-β-OH消除。

文献信息

Wang, J., Zheng, WF., Zhang, X. et al. Stereoselectivity control in Rh-catalyzed β-OH elimination for chiral allene formation. Nat Commun 14, 7399 (2023).DOI：https://doi.org/10.1038/s41467-023-42660-1

原创文章，作者：Gloria，如若转载，请注明来源华算科技，注明出处：https://www.v-suan.com/index.php/2023/12/03/e48bdbcff9/

麻生明团队Nature子刊：立体选择性控制铑催化，打造手性戊二烯

相关推荐