四川大学，今日重磅Science！

尽管在生命和材料科学中很重要，但糖苷键的立体选择性构建仍然是一个挑战。如果糖基化方法与钯（Pd）催化的交叉偶联一样可靠和模块化，则碳水化合物功能的研究将得到推进。然而，Pd催化一般形成sp²杂化的碳中心，而糖基化主要构建sp³杂化的C-O键。

在此，四川大学钮大文教授等人报道了一个糖基化平台，通过Pd催化的双分子亲核取代反应从酚转向稳定的芳基碘化糖基硫化物。关键的Pd（II）氧化加成中间体从芳基化剂（Csp²亲电试剂）转变为糖基化剂（Csp³亲电试剂）。该方法继承了交叉偶联反应的许多优点，包括操作简单和官能团耐受性。同时，它保留了各种底物的双分子亲核取代反应机制，并易于进行商业药物和天然产物的后期糖基化。

相关文章以“Palladium catalysis enables cross-coupling-like S_N2-glycosylation of phenols”为题发表在Science上。

糖苷在药物化学、材料和生物科学中的效用已得到充分重视，但糖基化合成糖苷的困难对探索其功能构成了重大障碍。糖基化反应物（糖基供体和受体）通常结构复杂，产物的性质受到糖苷中心绝对构型的深刻影响。因此，理想的糖基化方法需要同时解决化学选择性和立体选择性问题，这是合成过程中的两个持续挑战。

糖苷合成是通过引入新的供体及其激活方法推动的，大多数报道的糖基化方法在 （Lewis）酸促进条件下进行，该条件将糖基供体转化为（等效的）氧代碳离子，以便随后被受体捕获。这些技术一直是碳水化合物合成的基石，并能够制备复杂结构。然而，控制或预测立体选择性仍然具有挑战性，糖基化机制经常在S_N1/S_N2连续体中发生变化，这取决于反应物的性质和反应参数。当需要不稳定的供体或苛刻的活化条件时，也会出现问题，使反应构建复杂化。虽然之间已经报道了糖基供体的自由基激活，取得了一些进展，但对以简单和可预测的方式制备定型糖苷的一般范围的方法的需求仍然很高，这继续推动了机理和方法学的进步。

钯催化的交叉偶联反应固有的模块化和可靠性使其成为有机合成中不可或缺的工具。 如果O-糖基化能够像Pd催化的交叉偶联一样简单和稳健，那么糖苷的探索将得到极大的促进。然而，钯催化通常可有效活化和构建sp²-杂化碳中心，而糖苷键主要是sp³-杂化C-O键。

反应设计

 酚类物质（无论是否糖基化）在天然化合物和人造化合物中含量丰富（图1A），在药物发现工作中，将碳水化合物部分引入酚类化合物已被证明是改变其物理和生物学特性的有效方法。酚的糖基化很复杂，在酸性条件下，与醇相比，酚类表现出适度的亲核性（图1B）。此外，酚是双向亲核试剂，可能产生 O-糖基化或 C-糖基化产物。

Pd催化的交叉偶联反应（图1C，左循环）通常由Pd（0）介导的OA（6至7）引发，然后是配体交换（7至8）和还原消除（8至9）以得到所需的产物（此处为O-芳基化酚9）。

认识到这一循环在激活/构建Csp³中心方面的局限性，作者设计了一种使用工作台稳定的正碘联苯取代硫化物作为糖基供体（图1C，右循环）。芳基碘化物11容易与Pd（0）催化剂发生氧化加成反应，形成OA络合物，作为有效的糖基（Csp³）亲电试剂。

由于供体激活机制，这种糖基化方法对官能团表现出明显的耐受性，并允许使用未受保护的糖基供体。从该过程中没有观察到O-芳基化副产物（图1C），表明本文的方法引导含Pd的OA复合物（如12）从芳基化剂（Csp²）到糖基化剂（Csp³），揭示了前所未有的反应性。该方法允许以可预测的方式获得酚类O-糖苷产物的任一异构体，其中许多异构体以前很难获得。

图1. 糖基化酚类物质：背景和合成方法

反应验证和条件优化

研究从硫化物14或15与4-甲氧基苯酚（16）之间的模型反应开始，以生成O-糖苷17或18（图2）。由于缺乏C2取代基作为立体定向助剂以及17-脱氧糖苷产物对酸促进水解的敏感性，酚类18-脱氧糖苷（例如 2/2）的立体选择性合成一直很困难。在图1C中的反应设计的指导下，本文以高产率从17/18制备O-糖苷14/15，并形成二苯并噻吩（19）作为副产物。β-O-糖苷17是从α-S-糖苷14中获得的，如果使用β-S-糖苷15，则形成α-O-糖苷18。14/15 中糖苷中心的反转表明，这种Pd催化的糖基化是通过S_N2进行的，一般且操作简单的 S_N2-糖基化方法仍然很少见。

图2. 反应作用验证和条件优化

底物范围

糖基化方法很少能对多种底物保持高效率，因为反应机制（和结果）通常随供体和受体的反应性而变化。本文的方法适应不同的糖基结构（图3），提供两种可能的高纯度立体异构体中的任何一种，可以用于构建更富电子的呋喃糖基键。同时，该方法不限于2-脱氧糖，并且S_N2 机制使用全氧和完全脱氧的四氢吡喃基 （22m） 供体运行。2-O-乙酰基或2-N-乙酰基保护的供体不成功，可能是因为这些相邻的参与组的干扰。脂肪醇在当前条件下几乎是惰性的，允许使用未受保护的糖基供体。这些结果证明了这种OA引发的糖基化方法具有出色的官能团耐受性。值得强调的是，图3中的许多糖基单元是脱氧的，并且富含电子。由于缺乏合适的供体、缺乏立体定向助剂以及产物对酸促进水解的敏感性，因此传统方法获得具有高立体化学纯度的相应邻糖苷将是繁琐的。

图3. 底物的选择范围

图4. 合成应用

图5. 机理研究

综上所述，本文开发了一种利用Pd（0）介导的氧化加成（经典交叉偶联反应的第一步）作为激活糖基供体的工具的策略。这一成功的关键是使用含芳基碘化物的糖基硫化物作为供体，在与Pd（0）催化剂反应时，提供含Pd（II）的OA络合物，作为糖基（Csp³）亲电试剂。接下来的糖苷键形成阶段导致供体中糖基中心的干净反转，并且可以以可预测的方式获得任何立体异构体。这种方法为酚类S_N2糖基化提供了一种通用方法，允许合成以前难以获得的酚类 O-糖苷。

同时，该机理使该反应操作简单，官能团耐受性强。不需要酸或低温条件，该反应的设置方式与其他钯催化的C-O交叉偶联反应类似。此外，该方法适用于多种商业药物和天然产物的后期糖基化。该方法的通用性和温和性在几个一步、多步、多组分反应中得到了进一步的体现。预计这项研究将为钯介导的糖基化反应带来机会，从而推动碳水化合物合成及其在各个领域的应用。

Li-Fan Deng†, Yingwei Wang†, Shiyang Xu, Ao Shen, Hangping Zhu, Siyu Zhang, Xia Zhang, Dawen Niu*, Palladium catalysis enables cross-coupling-like S_N2-glycosylation of phenols, Science (2023). https://www.science.org/doi/10.1126/science.adk1111