【纯计算】JACS: 铜金属-有机骨架催化S-亚硝基谷胱甘肽生成NO机制的计算研究

研究背景

由于NO的血管舒张和其他有益特性，从S-亚硝基谷胱甘肽 (GSNO) 等内源性来源控制一氧化氮 (NO) 的生成对生物医学植入物具有重要意义。水稳定金属-有机框架（MOF）Cu-1,3,5-三[1H-1-1,2,3-三唑-5-基]苯已被证明可催化水溶液和血液中GSNO产生NO和谷胱甘肽二硫化物（GSSG）。先前的实验研究为2GSNO→2NO + GSSG 反应的催化提供了动力学数据，从而产生了各种机制。在此，耶鲁大学Sharon Hammes-Schiffer等人报道了铜金属-有机骨架催化S-亚硝基谷胱甘肽生成一氧化氮机制的计算研究。

计算方法

作者使用B3P86-D3泛函和TPSSh-D3泛函进行密度泛函理论（DFT）计算，前者被修改为包括15%的精确交换，以提供对过渡金属化合物中自旋态的准确描述，TPSS-D3泛函可以预测无机络合物的精确形成焓，而这两个泛函在整个研究中得到了一致的结果。此外，作者将def2-TZVP基组来描述铜原子，6-311++G**基组用于描述其他原子。所有计算都是在隐式水溶剂中使用类导体极化连续体模型（C-PCM）进行，并且所有DFT计算均使用Gaussian16量子化学程序进行。

结果与讨论

图1 反应示意图

在实验研究中，2GSNO→2NO+GSSG在水溶液中的反应化学计量通过在水溶液中直接NMR监测确定，相应的反应示意图如图1所示。

图2 基于四唑酸酯Cu-BTT的晶体结构

由于Cu-BTTi-MOF没有可用的晶体结构，因此通过从四唑酸酯基MOF H[Cu（H[Cu(DMF)₆][(Cu₄Cl)₃(BTT)₈–(H₂O)₁₂]·3.5HCl·12H₂O·16CH₃OH (Cu-BTT)的同构晶体结构中提取图2中圈出的结构来创建簇。图2所示的Cu-BTT MOF和本研究中使用的Cu-BTTi-MOF具有匹配的粉末X射线衍射（P-XRD）图，尽管BTT-MOF中的四唑连接体与BTTri-MOF中的三唑连接体不同，但这两种Cu-MOFs是同构的，因此可以将Cu-BTT簇转化为Cu-BTTri簇。

图3 Cu-BTTri-MOF模型结构

通过用碳原子取代面向表面的氮原子，将基于四唑酸酯的Cu-BTT簇的晶体结构转化为Cu-BTTri。P-XRD图谱表明，与给定铜结合的三唑部分必须是等效的。考虑到Cu-BTTri的P-XRD图谱必须与基于四唑酸盐的MOF的图谱相匹配，等效的氮原子必须与给定的铜中心络合。因此，只有两种可能的取向：要么面向中心铜的氮原子被碳取代，要么面向溶剂的外部氮原子由碳取代。作者使用两种DFT泛函进行几何优化，预测得到的结构如图3A所示。此外，作者研究了没有质子化三唑和只有单个质子化的三唑的3-Cu簇的所有机制。在其中一种三唑质子化后，该模型通过N–H··N氢键稳定，具有如图3B所示。

图4 GSH和GSNO配体的模型

三肽GSH和GSNO具有相当大的构象灵活性，因此需要对其进行截短以便于计算。这种简化不会影响Cu-MOF表面活性位点的电子结构。GSH和GSNO以保留相关氮和羧酸基团的方式缩短，从而产生GSH和GSMO的半胱氨酸和S-亚硝基半胱氨酸模型（图4）。

图5 质子化三唑与Cu-BTTri模型的N-络合机理

在N-络合机制中（图5），GSH与铜中心配位，随后GSNO通过其氮原子与Cu配位，并随后进行S–N键均解，产生络合的NO自由基和解离的GS•自由基。在该机制中，GS•自由基随后与另一个GS•自由基迅速结合，形成GSSG二硫化物，而NO•作为第二产物离开。

图6 反应势能面

在这种机制中，NO•配位络合物与热力学稳定的GSH和GSNO配位络合物之间的自由能差（ΔG）太高（约40 kcal/mol，图6），与基于实验数据估计的15.6 kcal/mol的循环能量跨度不一致。因此，这一步骤在热力学和动力学上无法实现，进而表明这种机制是不可行的。

图7 质子化三唑与Cu-MOF模型的S-络合机理

图8 反应势能面

GSNO通过硫与Cu配位的S-络合机制如图7所示，S-亚硝基硫醇通过硫与铜的络合在热力学上不太容易发生，但会削弱（即延长）S–N键。这种替代机制在S–N裂解时首先解离NO•而不是GS•，从而导致S–N同源裂解步骤具有较低ΔG。但是，S–N同源裂解后的中间体的自由能太高，表明这一机制不可行（图8）。作者还考虑了GS•+GS•自由基复合以在相邻铜位点上形成GS-SG，但考虑到表面铜位点间隔超过5Å，因此也不太可能发生，因此，GS•复合的势垒会变得很高。

图9 质子化三唑模型的S-络合Cu（I）机理

图10 反应势能面

对于S-络合Cu（I）机制（图9），在Cu处的GSSGH⁺还原消除通过直接形成二硫键来降低解离GS•的热力学过程。在GSSGH⁺消除后，Cu（II）还原为Cu（I）。从该机制的自由能图（图10）中可以看出，其避免了热力学不利的GS•离解步骤，这是本研究的一个关键发现。相反，配体-配体还原消除步骤产生Cu（I）中间体，该中间体能够与GSNO复合，完成第二次S–N断裂（释放第二个NO），并在质子化后回到初始状态。

结论与展望

作者利用密度泛函理论对该催化过程进行了研究，并建立了Cu-MOF簇和谷胱甘肽部分的最小功能模型，进而探索了三种不同的催化机制。作者发现，热力学上最有利的反应机制与先前的实验结果一致。该机制涉及GSNO通过硫而不是氮与铜的配位，并且需要还原消除以产生 Cu(I)中间体，从而产生具有氧化还原活性的铜位点。实验观察到的高pH值下反应性的抑制可以通过三唑接头的去质子化来解释，其会降低Cu(I)中间体的结构稳定性。

文献信息

Benjamin J. G. Rousseau et.al Computational Insights into the Mechanism of Nitric Oxide Generation from S-Nitrosoglutathione Catalyzed by a Copper Metal–Organic Framework JACS 2023

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.3c01569

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