赵东元院士，最新JACS！

虽然纳米生物的相互作用对决定纳米颗粒的体内命运至关重要，但之前研究纳米颗粒与生物的相互作用的工作主要是在静态状态下进行的，纳米颗粒的流体动力学对其遇到生物宿主的频率有不可忽视的影响，很少受到关注。

成果简介

在此，受独特的空气动力学的启发，复旦大学赵东元院士和李晓民教授等人基于空间诱导各向异性组装策略成功合成了具有羽毛球结构Fe₃O₄和mPDA（Fe₃O₄=磁铁矿纳米颗粒，mPDA =介孔聚多巴胺）的Janus纳米颗粒。由于“头”Fe₃O₄的密度比mPDA的“锥”要大得多，它表现出不对称的质量分布，类似于真正的羽毛球。

计算模拟结果表明，纳米羽毛球具有稳定的mPDA锥体向前的流体姿态，这与实际的羽毛球运动结果相反。力学分析表明，羽毛球状的形态和质量分布使纳米颗粒在这种姿势周围具有平衡的运动，使其在流体中的运动稳定。与传统的球形Fe₃O₄@mPDA纳米颗粒相比，质量分布不对称的Janus纳米颗粒具有更直的血流轨迹，降低了50%的血管壁遭遇频率，从而提供了双倍的血液半衰期，降低了15%的器官摄取。因此，这项工作为独特的纳米材料的制造提供了新的方法，并成功地建立了纳米颗粒结构、生物流体动力学、器官吸收和血液循环时间之间的相关性，为未来的纳米载体的设计提供了必要的指导。

相关文章以“Mesoporous Nano-Badminton with Asymmetric Mass Distribution: How Nanoscale Architecture Affects the Blood Flow Dynamics”为题发表在J. Am. Chem. Soc.上。

研究背景

纳米技术的发展促进了疾病治疗的明显进步。纳米颗粒与生物界面（细胞、血管和器官）的相互作用对其体内血液循环时间、器官摄取等有深远的影响，并且已经做了大量的工作来研究纳米生物相互作用。以前的工作已经证明了纳米颗粒的物理化学性质（尺寸，形状，表面化学，密度等）对这些相互作用有重大影响，但大多数研究都是基于纳米粒子已经遇到生物界面的假设进行的，这些关于纳米生物相互作用的研究在真实的体内运动状态下是有争议的。

在纳米颗粒静脉注射后，纳米颗粒在流动的血液中不断处于被动运动，其速度从10 cm s^-1至10 μm s^-1在动脉中毛细管中运动。一些研究人员研究了纳米颗粒形貌的作用，并研究了形貌（如梭形/球形）对相关行为的影响。然而，由于纳米颗粒形貌调控的复杂性，相关研究一直是纳米医学领域的一个主要挑战。因此，迫切希望研究纳米颗粒的结构、生物流体动力学、血液循环和器官积累之间的相关性。

在宏观尺度上，物体的流体动力学高度依赖于其结构。例如，具有锥形和不对称质量分布的羽毛球提供了独特的空气动力学特性和稳定笔直的运动轨迹，这自然会让人对羽毛球的结构和动态关系是否仍然在纳米尺度上起作用感兴趣。假设类似羽毛球的纳米粒子可以像真正的羽毛球一样线性移动，但具有这种羽毛球状结构的纳米颗粒尚未制造出来。

图文导读

本文的灵感来自羽毛球引起的稳定空气动力学，其中基于空间位阻的层状介孔聚多巴胺（mPDA）在磁铁矿Fe₃O₄上的各向异性组装，设计和合成了具有羽毛球状形态和不对称质量分布的Fe₃O₄&mPDA Janus纳米颗粒（图1a）。得到的纳米羽毛球具有高密度的Fe₃O₄“头部”，低密度mPDA聚合物锥体，高度为200 nm的圆形底座。纳米粒子独特的形态和不对称的质量分布明显影响其流体动力学。计算模拟表明，它们具有稳定的mPDA锥体朝前的流体姿态，力分析表明独特的羽毛球结构赋予纳米颗粒围绕这种姿态的平衡运动，从而提供了比球形Fe₃O₄&mPDA Janus纳米颗粒更直的流动轨迹。由于血液中的直线移动轨迹，纳米羽毛球和血管壁之间的相互作用频率降低了约50%，这进一步使得血液循环时间延长，在细胞摄取和肝脏摄取超过24小时中分别减少约40%和15%（图1b）。

图1：纳米羽毛球的合成和独特的流动动力学。

图2：纳米羽毛球的合成与表征。

为了实现纳米羽毛球结构，mPDA必须各向异性地组装在磁铁矿Fe₃O₄表面。因此，需要一个“定向力”来确定层状mPDA的组装方向。本文从有机化学中的空间位阻效应中汲取灵感，设计了一种空间位阻诱导的各向异性组装策略。在有机合成中，官能团的取代位置和取向受到空间位阻效应的影响（图3a）。以类似的方式，Janus Fe₃O₄&mPDA纳米颗粒首先被制备，其中介孔mSiO₂纳米棒作为占用空间的物质来“阻挡”Fe₃O₄纳米球周围的空间。然后，P123/F127、TMB和多巴胺一起形成胶束以组装在Fe₃O₄纳米粒子侧。由于mPDA胶束和mSiO₂纳米棒之间的空间排斥，mPDA胶束被引导成不对称地组装，远离mSiO₂纳米棒（图3b-e）。

图3：层状介孔聚多巴胺的空间诱导各向异性组装。

暗场光学显微镜与微流体系统相结合，用于记录微流体中纳米颗粒的轨迹（图4a）。两种纳米颗粒的布朗运动在静态条件下相似，然而在流速为 0.02 mL min^-1的微流体中，与球形核壳纳米颗粒相比，羽毛球状纳米颗粒具有更明显的线性轨迹（图4b），其中轨迹是锯齿形的（图4c）。在高流速下，还可以观察到由结构多样性引起的轨迹模式的差异。轨迹分析表明，球形纳米颗粒在横流方向上具有较大的运动（图4d），比纳米羽毛球高三倍。计算纳米颗粒的线性位移（起点和终点位置之间的距离）和行进距离（将每一步的距离相加）之间的比率（图4e），可用于评估轨迹的线性度。此值越接近1，移动的线性越强。虽然纳米球的值在不同流速下低于0.5，但在所有流体速度下，纳米羽毛球的值接近1（>0.8），表明移动轨迹具有良好的线性。两种纳米粒子的平面扩散系数也证明，类羽毛球纳米粒子在流动流体中具有更高的速度，在高流速下差异约为30%。总体而言，这些结果清楚地表明，类似羽毛球的结构可能赋予纳米颗粒更稳定的动力学和流动流体中的线性轨迹。

图4：微流体显微镜系统分析。

使用基于平滑耗散粒子动力学（SDPD）方法的计算建模，系统模拟了纳米粒子的运动以及与流动流体中管壁的相互作用（图5a）。结果表明，纳米羽毛球在流体中的移动速度要快得多，并且与管壁的接触更少（图5b）。在模拟运行10次，平均14%的纳米羽毛球可以与管道相互作用（图5c），这几乎是普通结构纳米球（27%）的一半。仿真还表明，与核壳结构的纳米球相比，纳米羽毛球承受的半径力较小，并且在管道半径方向上的移动距离均方值较低。这些结果与之前的暗场观测结果非常吻合，即纳米羽毛球具有更直的轨迹，遇到管道边缘的可能性更小，这样的模拟清楚地验证了纳米羽毛球具有更好的线性轨迹和更小的遇到管道边缘的可能性。

图5：血管内纳米颗粒流体动力学的计算和体外模拟。

上述结果表明，羽毛球状结构可为纳米颗粒提供更稳定的流体动力学、线性运动、降低与血管壁的相互作用频率以及流动流体下更低的细胞摄取。进一步显示，羽毛球纳米颗粒在肝脏中的摄取效率降低约15%，在肺中的摄取效率降低约25%，纳米颗粒在其他器官中的分布也显示出类似的结果。因此，血液循环时间和器官摄取评估共同验证了上述假设：相对稳定的生物流体动力学可以降低羽毛球形纳米颗粒与血管之间的相互作用频率，进一步降低内皮细胞的摄取效率，降低器官清除率，延长血液循环时间。

图6：在体内的血液循环和器官对纳米颗粒的摄取。

基于上述模拟结果，本文提出了一种“平衡运动”来解释纳米羽毛球的线性运动（图7c，d），当纳米羽毛球在垂直方向上承受力时，不对称的质量分布为纳米羽毛球的旋转提供了方向。另一方面，纳米球承受指向管道壁的恒定垂直y方向力，纳米球总是具有强烈的向血管壁边缘化的趋势，被血管壁上的细胞捕获，从血液循环中消除，并在器官中积累，这一假设可以很好地解释羽毛球状形态和质量分布如何为纳米颗粒提供更稳定的流动动力学。

图7：纳米羽毛球独特的血流动力学机制。

综上，受羽毛球独特空气动力学的启发，已经通过一种新的空间位阻诱导各向异性组装策略成功合成了具有不对称质量分布Fe₃O₄&mPDA纳米羽毛球。纳米羽毛球的结构影响其流体动力学，与球形Fe₃O₄&mPDA相比，提供了更直的流动轨迹。计算模拟表明，纳米羽毛球具有稳定的mPDA锥体朝前的流体姿态，力分析表明，独特的羽毛球状形貌和质量分布赋予了纳米粒子围绕该姿势的平衡运动，使其在流体中的运动稳定。直线移动使纳米羽毛球与血管壁的相互作用频率降低了约50%，因此，在同一时间段内，细胞摄取减少了约40%，肝脏摄取减少了约15%，血液循环半衰期增加了一倍。

这项研究提出了一种制造具有不对称质量分布的羽毛球状纳米颗粒的新方法。它系统地探索了纳米颗粒的结构，生物流体动力学，器官清除和血液循环之间的相互联系，为理解纳米颗粒的体内行为提供了独特的视角。此外，这项工作为纳米材料制造在生物医学应用中的发展奠定了基础。

文献信息

Tiancong Zhao, Runfeng Lin, Borui Xu, Minchao Liu, Liang Chen, Fan Zhang, Yongfeng Mei, Xiaomin Li,* and Dongyuan Zhao*, Mesoporous Nano-Badminton with Asymmetric Mass Distribution: How Nanoscale Architecture Affects the Blood Flow Dynamics, J. Am. Chem. Soc. (2023). https://doi.org/10.1021/jacs.3c07097

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