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研究背景

坚固稳定的水下胶在工业和生物医学领域以及日常生活中有着重要的应用。然而，为干燥应用开发的合成粘合剂通常在高湿度条件下表现不佳，因为它们倾向于与水而不是材料表面相互作用。即使某些粘合剂系统能够穿透固体表面的水合层，但在长期应用过程中，由于水合作用和水的分解，大部分固化胶水也会逐渐分解。

相比之下，自然界中强大的水下粘附无处不在，从微观的细胞粘附到宏观的海洋生物与外部宿主的粘附。受这些生物的启发，一系列杰出的水下粘附系统通过儿茶酚群、聚电解质组装体和超分子结构的奇妙混合而精心编排。大多数系统都存在成本高、低原子经济性、操作繁琐、儿茶酚基氧化、肿胀导致粘连性降低等缺点。更重要的是，很少有蛋白质基粘合剂在水中具有与天然生物胶相媲美的粘附强度和稳定性。

成果简介

生物分泌的水下黏附蛋白极大地激发了水下胶的发展。然而，除了贝类黏附蛋白、甲壳胶结蛋白、卷曲蛋白及其相关重组蛋白等特殊的蛋白质外，一般认为，这些蛋白质是由贝类黏附蛋白、甲壳胶结蛋白、卷曲蛋白及其相关重组蛋白等组成的，因此，这些蛋白质不能转化为水下胶。

近日，陕西师范大学杨鹏教授课题组证明了未折叠的普通蛋白质在水中通过淀粉样聚集表现出对表面的高亲和力和强大的内部凝聚力。以牛血清白蛋白(BSA)为模型蛋白，通过剪切二硫键，并用三氟乙醇(TFE)和尿素等稳定剂维持其未折叠状态，得到稳定的未折叠蛋白。

稳定剂在水中的扩散使未折叠蛋白质的疏水性残基暴露出来，并使未折叠蛋白质聚集成固体块。因此，可以用几十种常见的蛋白质制备出一种坚固稳定的水下胶水。这种策略破译了普通蛋白质的一般密码，从而从丰富的生物质中构建出坚固的水下胶。

这项工作以“Synthesis of robust underwater glues from common proteins via unfolding-aggregating strategy”为题发表在国际顶级期刊《Nature Communications》上。祝贺！

杨鹏教授，2006年北京化工大学高分子化学与物理博士毕业，师从杨万泰院士。之后赴德国马普研究所胶体与界面部、美国杜克大学和日本东京大学做博士后研究。2022年入选美国斯坦福大学发布的“全球2%顶尖科学家”榜单。据陕西师范大学官网报道，化学化工学院杨鹏教授的“生物大分子可控聚集与界面粘附”项目，实现了学校自主培养的国家杰出青年科学基金项目的历史性突破。

图文导读

图1 胰岛素的展开和聚集过程及其黏附行为的MD模拟

图2 BSA的展开和固化

在这项工作中，作者发现淀粉样蛋白介导的生物粘附机制包括构象导向的粘附增强，将普通蛋白质转化为可靠的水下胶。基于这一原理，开发了一种简单的展开-聚集策略，同时为蛋白质基水下胶提供高表面亲和力和强内部凝聚力。

具体来说，普通蛋白质通过裂解其天然二硫键展开，并通过与稳定剂相互作用稳定为单分子展开状态。与天然蛋白相比，稳定的蛋白链有更多的功能基团向外暴露，显著提高了链的自由度。

因此，一旦稳定剂通过与水的快速交换被去除，具有柔性链自由的未折叠蛋白质可以通过沿蛋白质链暴露的官能团与表面充分相互作用。在这种情况下，蛋白链之间通过淀粉样蛋白结构形成的分子间相互作用以及蛋白链与表面之间促进界面粘附的相互作用都得到了高度加强。

根据这一规律，数十种常见的蛋白质和含蛋白质的生物液体可以转化为坚固的水下胶，具有前所未有的高粘附强度(比贻贝粗线强20倍)和稳定性(至少在水下浸泡2年)。该体系成本低、原子经济性高、工艺简单、水下附着力强、稳定性好，可显著降低水下胶的制造门槛。这一发现突出了蛋白质构象控制在水下生物胶设计中的作用，这一点迄今尚未得到充分认识。

粘附相关蛋白通常是非结构化的，提供更灵活的分子链，可以聚集成具有粘附能力的固化块。因此，人们推测，将普通蛋白质转化为水下胶的关键过程是蛋白质展开。

一般来说，蛋白质的生理结构是通过分子内二硫键和一些非共价相互作用(包括静电、疏水和氢键相互作用)来稳定的。因此，为了获得未折叠的蛋白质，二硫键被切割，稳定剂，如三氟乙醇(TFE)或尿素，比水更有利于包围蛋白质链，被用来屏蔽蛋白质链之间的非共价相互作用，以稳定未折叠的蛋白质，防止聚集。

以小蛋白胰岛素(1.4 kDa)为模型蛋白，以TFE为典型稳定剂进行理论分析。通过切断所有二硫键并将蛋白质溶解在TFE水溶液中(体积为80%)，进行了胰岛素的分子动力学(MD)模拟。和观察到的旋转半径(R_g)和溶剂可及表面积(SASA)的增加表明，胰岛素的每条链逐渐延伸和分离。由于TFE的两亲性，TFE中的亲水羟基倾向于与蛋白质的亲水残基相互作用，而TFE中的氟烷基则优先与蛋白质的疏水残基相互作用。

这样，TFE分子密集聚集在胰岛素多肽链周围，屏蔽了蛋白链之间的非键相互作用。结果，分子间氢键数量显著减少，疏水和静电相互作用减弱。这些结果表明，通过筛选分子间相互作用，蛋白质溶液中二硫键的断裂和TFE的存在可以产生稳定的未折叠蛋白质相。

图3 未折叠蛋白基水下胶的性能研究

图4 未折叠BSA胶的应用

图5 未折叠BSA胶的固化过程及固化胶的内部结构和表面化学特性

除了具有较强的体内聚力外，未折叠蛋白胶的界面粘附力还来自于胶表面的一系列官能团，包括-NH₂、-COOH、-OH、-SH、-(CH)_n、-CH₃和芳香环，这支持了配体键、静电相互作用、氢键以及与金属、有机和无机材料表面的疏水相互作用的共同贡献。

实际上，从飞行时间二次离子质谱(TOF-SIMS)(图5h)和X射线光电子能谱(XPS)结果可以看出，固化后的胶水表面富集了各种化学基团。表面上这些丰富的亲疏水化学基团可以为氢键以及静电和疏水相互作用提供大量的位点，从而提供相当大的界面附着力。

因此，我们将这种基于蛋白质的胶水在水下的强附着力归因于两个因素(图5i)。一是固化胶内部含有大量富β-片的纳米晶体，具有较高的体积强度，而充水细胞的存在又提高了固化胶的韧性。二是在与底物接触的胶表面有丰富的化学基团，可以产生大量的各种强的非共价相互作用。

总结展望

总之，作者通过提供一种通用的展开聚合策略，将常见的商业蛋白质转化为水下胶，克服了只有某些特定的蛋白质才能表现出水下粘附性的限制。与其他需要特定官能团、聚合物网络结构或材料几何形状的受大自然启发的水下胶水不同，我们的胶水是由相当普通的商业蛋白质通过溶剂介导的稳定-生物聚合物链聚集而制成的。通过这种一般策略，数十种常见的蛋白质及其混合物首先被溶剂展开并稳定以抑制聚集，然后，未折叠的蛋白质通过溶剂稳定剂的逐渐扩散在水中进行可控的淀粉样蛋白聚集。

在这一过程中，未折叠的蛋白质链暴露出的柔性疏水区域可以干燥潮湿的表面，然后动态调整亲疏水残基，使其更好地与固体表面相互作用，从而提供强大的界面附着力。

此外，固化后的胶水呈现出海岛结构，其中淀粉样纳米晶体提供了强大而大量的交联点，以确保坚韧的内部凝聚力。强大的界面附着力和内聚力使这种胶水具有高强度和优异的粘接稳定性，可抵抗极端条件(至少2年的水下浸泡)。该胶可分为带式、填充式、粘合式三种类型，以满足不同的要求。这一策略证实了控制生物聚合物链的构象变化对于水下粘附非常重要，而不是仅仅引入一些特定的基团或结构。这可能为定向构象的水下粘附开辟一个新的领域。

文献信息

Synthesis of robust underwater glues from common proteins via unfolding-aggregating strategy. (Nat. Commun. 2023, DOI: 10.1038/s41467-023-40856-z)

https://www.nature.com/articles/s41467-023-40856-z

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