复旦、厦大、南大，同日3篇Nature！

来源丨复旦大学、厦门大学、南京大学

9月6日，复旦大学、厦门大学、南京大学分别在Nature上发表最新研究成果。

1、复旦大学罗敏/卢智刚/高海合作团队报道肿瘤免疫治疗新靶点

2023年9月6日，复旦大学生物医学研究院罗敏/卢智刚/高海合作团队和中国科学院分子细胞科学卓越创新中心赵允团队合作在《自然》（Nature）杂志在线发表题为CD300ld on neutrophils is required for tumour-driven immune suppression的研究文章。该研究发现一个全新的、功能高度保守的肿瘤免疫抑制受体CD300ld。CD300ld在PMN-MDSCs上特异性高表达，是调控PMN-MDSCs募集及免疫抑制功能的关键受体。靶向CD300ld能够通过抑制 PMN-MDSCs的募集和功能，重塑肿瘤免疫微环境，从而产生广谱抗肿瘤效果。CD300ld靶点显示出很好的安全性、保守性，抗肿瘤有效性、及与PD1 靶点的协同性，有望成为肿瘤免疫治疗新的理想靶点。

以PD-1/PD-L1/CTLA-4等分子为代表的免疫检查点阻断（ICB）疗法是近年来在肿瘤治疗领域中的革命性进展。然而，现有ICB在不同肿瘤病人当中的效果差异很大，相当比例的患者无应答，长期获益比例更低。肿瘤免疫微环境含有大量抑制免疫的髓系细胞群体，在肿瘤发展和治疗耐受中发挥关键作用，是现有免疫治疗的严重阻碍。

病理性激活的中性粒细胞（也被称为多形核髓系来源的抑制细胞：Polymorphonuclear myeloid derived suppressor cells, PMN-MDSCs）是免疫抑制微环境的重要组成细胞。与正常的中性粒细胞不同，PMN-MDSCs具有强烈抑制淋巴细胞杀伤的作用，通过多种途径参与肿瘤进展。寻找针对PMN-MDSCs的特异性靶点来调控肿瘤免疫微环境是当前免疫治疗的焦点和挑战。

作为机体的第一道防线，中性粒细胞在天然免疫中发挥着重要作用，但由于中性粒细胞本身半衰期短且成熟后无法继续增殖的特性，对于此类细胞研究落后于其他先天性和适应性免疫细胞。随着近年来技术的进步，中性粒细胞在生理及病理状态下的复杂性和异质性开始被人们所理解，其在癌症中扮演的角色也越来越受到大家的关注。诸多的临床证据也表明了中性粒细胞深度参与肿瘤进展，并与病人预后显著相关，因此探究中性粒细胞在肿瘤进展中的作用、寻找针对这群细胞的特异性靶点具有十分重要的临床意义。

聚焦这一科学问题，本文研究人员首先以髓系细胞偏向表达的系列膜蛋白为对象，利用小鼠肿瘤模型进行CRISPR-Cas9体内筛选，发现缺失CD300ld的免疫细胞在肿瘤中缺失最为显著，提示表达CD300ld的细胞可能促进肿瘤发展。CD300ld在中性粒细胞中特异性高表达、并在荷瘤之后表达显著上调。随后研究者构建CD300ld敲除小鼠，证实CD300ld缺失显著抑制多种继发性及原发性肿瘤模型的发展；同时CD300ld敲除对小鼠的正常发育以及免疫系统发育无显著影响。通过骨髓移植、构建多种条件性敲除小鼠、以及清除体内PMN-MDSCs等多种手段，结果证实CD300ld通过PMN-MDSCs调控肿瘤发展。因此，CD300ld作为中性粒细胞/PMN-MDSCs表面标志物，是PMN-MDSCs促进肿瘤发展的关键功能受体。

为研究CD300ld调控肿瘤免疫的机制，研究者首先分析CD300ld缺失对肿瘤微环境的影响。CD300ld缺失导致PMN-MDSCs在肿瘤中的募集大幅降低，同时伴随CD8+ T细胞浸润显著上升。单细胞转录组分析显示，大部分促肿瘤细胞群体在比例及抑制免疫信号通路上明显下调，而抗肿瘤细胞群体在比例及相应信号通路上则显著上升。因此，CD300ld缺失能够重塑肿瘤免疫微环境，将其由免疫抑制状态转为免疫活化状态。这也进一步体现出PMN-MDSCs在肿瘤免疫微环境建立上的关键作用。

PMN-MDSCs的两个特性是其促进肿瘤进展的关键因素：向肿瘤募集的能力、和高度抑制免疫效应细胞的能力。CD300ld同时调控PMN-MDSCs的这两种功能。CD300ld缺失的PMN-MDSCs表现出更弱的迁移能力和向肿瘤中募集的能力；同时，其抑制T细胞增殖的能力也显著下降。进一步分析表明，S100A8/A9是CD300ld下游的关键效应分子。CD300ld通过激活STAT3，上调S100A8/A9的表达，形成CD300ld-STAT3-S100A8/A9轴，从而调控PMN-MDSCs的募集与免疫抑制功能。

随后研究者探究在肿瘤形成之后再去阻断CD300ld是否仍具有抗肿瘤效果。结果显示，在肿瘤已建成后，利用药物条件性敲除CD300ld仍然能够显著抑制肿瘤发展；研究者进一步通过注射CD300ld胞外区蛋白来竞争性抑制CD300ld，也能够显著抑制各种继发性和原发性肿瘤的进展。阻断CD300ld与PD-1抗体产生更好的联合治疗效果。因此，阻断CD300ld体现出很好的抗肿瘤治疗潜力，并与现有ICB治疗能够产生显著协同。

为进一步研究人CD300ld的同功性，研究者分析了TCGA数据库以及多例不同类型肿瘤的病人样本。结果显示，CD300ld也在人中性粒细胞/PMN-MDSCs上特异性高表达；同时在多种癌种中，CD300LD的表达显著高于癌旁以及正常组织，并与中性粒细胞的浸润以及病人预后显著相关。研究者随后构建CD300LD人源化小鼠，进一步证明人鼠CD300ld功能同源，竞争性抑制人CD300LD也呈现出显著抗肿瘤效果。

综上所述，该项研究发现了PMN-MDSCs表面的关键功能受体CD300ld，在肿瘤免疫抑制中发挥重要作用。CD300ld通过STAT3-S100A8/A9轴同时调控PMN-MDSCs的募集及其T细胞抑制功能，从而促进免疫抑制微环境的建立和肿瘤的进展。阻断CD300ld通过减少PMN-MDSCs的募集并降低其免疫抑制功能，重塑免疫微环境由免疫抑制状态转为活化状态，从而产生广谱抗肿瘤效果。

中国科学院分子细胞科学卓越创新中心博士后王超雄、复旦大学生物医学研究院/附属儿科医院博士后郑曦晨、复旦大学生物医学研究院/附属第五人民医院研究助理张金兰为本文共同第一作者。复旦大学生物医学研究院/附属儿科医院罗敏研究员、中国科学院分子细胞科学卓越创新中心赵允研究员、复旦大学生物医学研究院/附属第五人民医院卢智刚研究员、复旦大学生物医学研究院/附属徐汇中心医院高海研究员为该论文共同通讯作者。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-023-06511-9

2、破解“黑匣子”，厦大科研团队揭示电荷储存聚集反应新机制

北京时间9月6日23时，厦门大学廖洪钢教授、孙世刚院士团队，与北京化工大学陈建峰院士团队和美国阿贡国家实验室徐桂良、Khalil Amine研究员团队合作，在国际顶级期刊Nature上发表了题为“Visualizing Interfacial Collective Reaction Behaviour of Li-S Batteries”的最新研究成果。该项成果基于自主研发建立的高时空分辨电化学原位液相透射电子显微系统（EC-TEM），对锂硫电池界面反应过程进行了深入研究，首次发现了锂硫电池电荷储存聚集反应新机制。

该论文的第一作者是厦门大学化学化工学院的博士研究生周诗远（南强优博计划），以及北京化工大学的施杰博士。

同期，Nature还以Research Briefing形式对该成果进行了科普性报道。

重要发现：锂硫电池电荷储存聚集反应行为

在碳达峰碳中和目标的推动下，发展具有高能量密度和储能效率的二次电池体系已经成为当前的研究热点。在原子/分子层次揭示电极和电解质界面的化学反应对于电池设计至关重要。目前对潜在机制的理解主要依赖于经典电化学理论和固/液界面的Gouy-Chapman-Stern（GCS）双电层模型。在此模型中，反应物质扩散到表面并吸附发生电极反应进行转化。然而，电极表/界面发生的电化学反应过程至今尚不明确，就像一个神秘的“黑匣子”。

锂硫电池具有极高的能量密度（2600 Wh kg^–1）和更低的成本，然而受限于传统原位表征工具的时空分辨率的局限和锂硫体系的不稳定性和环境敏感性等挑战，当前仍然缺少原子/纳米尺度上对锂硫电池界面反应的理解。为此，厦大团队建立了高时空分辨电化学原位液相透射电镜技术，耦合真实电解液环境和外加电场，实现了对锂硫电池界面反应原子尺度动态实时观测和研究。

令人惊奇的是，厦大团队发现在锂硫电池中存在着独特的界面反应机制，即引入金属纳米团簇活性中心的表面诱导多硫化锂（LiPSs）聚集和电荷储存，导致从LiPSs富集相瞬时转变为非平衡态的Li₂S纳米晶。这一发现不同于传统的电化学反应过程中LiPSs逐步转化为Li₂S₂和Li₂S的经典途径。分子动力学模拟证实了活性中心与LiPSs分子之间的长程静电作用导致界面分子聚集体的形成以及电极界面的集体电子转移。

重大意义：锂硫电池电荷储存聚集反应新机制

这项成果发现了锂硫电池全新的界面反应过程。不同于传统GCS模型所涉及的单个分子的扩散、吸附和转化等过程，锂硫电池电荷储存聚集反应新机制从原子/分子尺度揭示了金属活性中心与LiPSs之间的长程相互作用、LiPSs聚集体的形态、集体电荷储存和Li₂S瞬时结晶等过程。未来，基于电荷储存聚集反应新机制将从全新角度推进锂硫电池电极材料和体系的设计和研发，促进高比能、高功率、快充锂硫电池的发展。这一在锂硫电池体系中观察到的集体电子转移反应行为最近也在其他电化学体系中观察到。

▲厦门大学研究团队合影

（前排左一为孙世刚，左二为廖洪钢，后排右四为周诗远）

十年沉淀，引领原位电镜前沿研究

厦门大学廖洪钢教授聚焦原位电镜技术开发，开拓并实现了将光、电、热、力等外场引入原位/工况高时空分辨研究，并在化学、材料科学、生命科学等领域得到广泛应用。开发的先进原位/工况电镜技术，其气液环境成像分辨率达到原子级，可在原子/分子层次对材料、固液界面过程等实现高时空分辨动态成像，并获取反应的价态、组分变化和物质传输信息，为深入研究基础科学问题和发展工程技术提供了新的研究平台。团队发展的新型高分辨原位芯片反应器及系统已在国内外广泛应用，助力基础研究和产业升级。

该工作得到国家自然科学基金委“化工纳微尺度过程强化”基础科学中心和基金项目的支持（项目批准号：22288102，22021001，U22A20396， 32101217，21991151，2191150，91934303），及中央高校基本科研业务费专项资金（20720220009）的资助，同时得到了固体表面物理化学国家重点实验室、能源材料化学协同创新中心和嘉庚创新实验室的支持。

原文链接:

https://www.nature.com/articles/s41586-023-06326-8

Research briefing:

https://www.nature.com/articles/d41586-023-02390-2

3、南京大学高力波教授课题组制备二维材料成果再登Nature！

南京大学高力波教授课题组和南方科技大学林君浩副教授课题组紧密合作，通过设计新型堆垛生长二维材料范德华异质结的策略，成功实现27种二组元、15种三组元、5种四组元、3种五组元二维材料范德华异质结，每种组元中的二维材料结构稳定且层数可控，组元层间具有干净且平整的界面。这些二维材料范德华异质结可以观察到超导近邻效应，以及实现PN结整流和超导约瑟夫森结等功能。该成果为二维材料在规模化功能器件方面的应用奠定了材料制备的基础，以“Stack growth of wafer-scale van der Waals superconductor heterostructures”为题，2023年9月6日在线发表于Nature期刊。

二维范德华异质结（2D vdWH）不依赖于化学键、不受限于晶格匹配度，可以灵活地将多种材料堆叠组装在一起，被认为是探索新颖物理现象、实现多功能器件的最具潜力材料组合方式，因而受到广泛关注。其中，二维超导材料范德华异质结（vdWSH）的可控制备是构建二维超导约瑟夫森结、探索马约拉纳费米子以及实现超导量子元件应用的重要前提。然而，二维超导材料对环境十分敏感，目前很难将晶圆级的二维超导材料完整地堆叠成vdWH，因此极大地限制了此类量子器件的应用和发展。

针对这一问题，南京大学高力波教授课题组提出了一种新的“由高到低”的生长策略，即以制备较高温度稳定性的二维材料为底层材料，在其上稳定温度稍低的二维材料，从而实现逐层堆叠生长vdWH。遵循“由高到低”的生长策略，制备的vdWSH薄膜的相邻层之间并未发生化学反应，二维超导材料可以被完整地集成到异质结中且保持其超导性能不变。此外，得益于本方法的优越性，研究团队实现异质结薄膜的直接图案化生长，并且对生长基体不存在依赖性。他们通过扫描透射电子显微镜（STEM）的剖面观测，发现这一系列堆垛生长的vdWSH具有清晰的范德华界面以及完整的原子结构（图1）。

值得注意的是，与以往报道的制备方法不同，这种制备方法极大地展现了范德华异质结的灵活性，所制备的vdWSH薄膜中的二维超导材料可以按照特定顺序进行组合，如同堆叠原子乐高一般。遵循“由高到低”的生长策略，该团队已经成功实现了将27种二组元、15种三组元、5种四组元和3种五组元二维材料组成的异质结，超过20组由多种材料构成的异质薄膜的制备均是首次被报道。同时，堆垛其中的每种二维材料的层数都能够精确可控。这一系列的二维材料范德华异质结的成功制备为后续的物性研究和器件制造提供了丰富的超导异质结材料库和有效的制备方法。

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图 1.（a）蓝宝石上堆积生长的双组块vdWSH的光学照片以及对应的拉曼光谱，包括底部单层MoS₂和顶部三层NbSe₂薄膜；（b）NbSe₂PtTe₂薄膜的AFM图像以及对应的截面高度曲线；（c）4英寸五组元vdWSH薄膜照片；（d）WS₂MoS₂NbSe₂PtSe₂异质结的截面STEM图像以及对应元素的EDS元素分布曲线；（e）WS₂NbSe₂薄膜的面内STEM图像，插图是堆叠区域的FFT图像；（f）堆叠生长的多种二组元vdWH中的扭转角占比统计图，插图是对应不同扭转角的莫尔超晶格的STEM图像。

为了研究vdWSH的层间耦合作用，课题组研究人员在晶圆尺寸下，进一步测量了超导近邻效应以及超导约瑟夫森效应。他们在制备的NbSe₂PtTe₂异质结中观察到，具有类似拓扑半金属特性的1T相PtTe₂，在超导NbSe₂的近邻诱导下也表现出超导特性，其超导特性与PtTe₂的厚度具有明显的依赖关系。除此之外，他们在堆叠生长的NbSe₂MoSe₂NbSe₂超导异质结中观测到了明显的超导约瑟夫森耦合效应。这种超导异质结中顶部与底部的NbSe₂薄膜都完好地保留了超导性质，并且顶层和底层NbSe₂之间形成了一个典型的欠阻尼约瑟夫森结，当施加平行磁场（垂直于约瑟夫森结的截面）时，约瑟夫森结的临界电流I_c1与平行磁场B_//之间出现了明显的调制关系。这种制备二维材料范德华异质结的方法具有高度普适性，对于其他功能性二维材料范德华异质结的堆叠生长也同样适用。由MoS₂WSe₂构建的晶圆尺寸半导体范德华异质结的测量结果显示，当施加不同的栅极电压（V_g）时，这种PN结在厘米范围内，依旧表现出有效的整流特性（图2）。

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图 2.（a）堆垛生长的具有不同PtTe₂厚度的NbSe₂PtTe₂范德华异质结薄膜的变温电阻曲线；（b）面内（蓝点）和面外（红点）磁场下临界磁场H_c2的温度依赖特性，实线是按照GL理论的拟合曲线；（c）NbSe₂MoSe₂NbSe₂异质结中顶部和底部NbSe₂以及它们之间的变温电阻曲线；（d）堆叠生长的NbSe₂MoSe₂NbSe₂薄膜在1.5 K时的I-V特性曲线；（e）偏置电流下的差分电阻和磁场的依赖特性；（f）厘米级MoS₂WSe₂薄膜组成的PN结，其在不同栅极电压（V_g）下的I-V特性曲线。

该工作由南京大学和南方科技大学共同完成，南京大学为第一单位。南京大学周振佳博士与南方科技大学侯福臣博士为本论文的共同第一作者；南京大学高力波教授、徐洁博士和南方科技大学林君浩副教授为论文共同通讯作者；该工作的合作者还包括南京大学奚啸翔教授、袁国文博士、博士生黄贤雷、付梓豪、刘伟林和南方科技大学王刚博士。该工作的开展和完成得到了国家自然科学基金、国家重点研发计划、中央高校基本科研业务费、江苏省杰青项目、霍英东青年教师基金、博新计划、固体微结构物理国家重点实验室、人工微结构科学与技术协同创新中心等经费资助和大力支持。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41586-023-06404-x

原创文章，作者：菜菜欧尼酱，如若转载，请注明来源华算科技，注明出处：https://www.v-suan.com/index.php/2023/12/22/beb73a882d/

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