张万斌等​Angew：Pd/Cu/Li三元体系助力合成氟化氨基酸！

氟化氨基酸和相关肽/蛋白质在医药和农业化合物中得到了广泛的应用，但以对映选择性的方式将C-F键引入氨基酸的策略仍然有限，并且没有这种不对称催化策略的报道。

基于此，上海交通大学张万斌教授等人报道了一种用于立体发散合成手性氟化氨基酸的Pd/Cu/Li三元体系。该方法分别通过Pd/Li和Pd/Cu双活化将二氟亚甲基和烯丙基依次去对称化，并与氨基酸席夫碱进行取代。一系列具有手性烯丙基/苯基氟基序的非天然氨基酸很容易以高收率合成，具有优异的区域、非映对和对映选择性（高达20:1 dr和99% ee）。

作者对双氟乙烯脱对称钯催化循环进行了DFT计算。首先，Pd(0)中间体Int0与1a的氧化加成是在Li⁺的帮助下发生的，Li⁺被证明与四种THF分子协调。DFT计算还表明，C-F键的去对称选择性有待提高，只有0.3 kcal/mol ΔG‡（E_TS1-b-E_TS1-a）。四种不同的π-烯丙基中间体具有相似的能量（Int1-a-Int1-d），造成了实现上述高非对映选择性的困难。

此外，作者进行了IGMH分析，揭示了区分两个过渡态能量较低的中间体Int1-a和Int1-b的非对映选择性的来源。由于Int1-a和Int1-b之间的唯一区别是烯丙基位置的H原子和F原子，因此TS2-a和TS2-b之间没有太大的差异。在TS2-a中，由于C-F键的取向，可观察到一个清晰的F-Cu相互作用。另一侧的H原子也通过弱相互作用参与稳定TS2-a，而TS2-b仅表现为F原子与醛胺酯的叔丁基之间的相互作用。总之，这些巨大的差异导致两个过渡态之间存在显著的能量差异。

Desymmetrization of Geminal Difluoromethylenes using a Palladium/Copper/Lithium Ternary System for the Stereodivergent Synthesis of Fluorinated Amino Acids. Angew. Chem. Int. Ed., 2023, DOI: 10.1002/anie.202313838.