利用Gaussian进行Torsion Profile分析

在药物设计中特定官能团之间的二面角大小对于药物分子的活性具有不可忽视的影响，通过邻位修饰使得关键其二面角处于发挥生物活性构型是一种常见的构象限制优化策略。那么如何确定官能团之间的二面角大小处于多少合适呢？本文将介绍如何利用Gaussian进行特定基团之间的二面角势能面扫描，构建Torsion profile,并讨论其在药物设计中的应用。Gaussian提供了刚性扫描（rigid scan）和柔性扫描（relaxed scan）。其中刚性扫描指的是改变选定二面角原子坐标，并保持其余分子坐标不变，依次进行单点能（Singles point energy）计算;而柔性扫描则是在改变指定原子坐标的同时对整个分子进行结构优化。因此刚性扫描相比柔性扫描计算量较小，建议通常在结构优化获得的最优构象基础上进行刚性扫描。另外柔性扫描又分为Z-matrix扫描和Redundant Coord扫描两种，下面将以联吡啶为例详细介绍其具体实施步骤。

势能面（potential energy surface）：对于特定的化学体系来说，每一个化学状态对应一个能量，这就构成了势能面。由电子波函数为变量构成的状态与体系总能量形成了基于量子力学的势能面；而由原子核位矢和动量构成的状态与体系总能量形成了基于分子力学的势能面，因此势能面的概念是整个计算化学的核心概念。因为计算量以及考虑的因素颇多，实现全面的势能面分析不容易实现，计算机辅助药物设计中通常将其简化为键长、键角和二面角扫描来构建Torsion profile，以研究不同修饰策略对药物分子构象的变化的影响，从而确定最终优选合成方案。

关于Torsion profile 在药物设计上的应用的一个典型例子是安进公司Amgen对细胞分裂周期激酶CDC7吲哚衍生物抑制剂进行二面角扫描分析，解释了吲哚环上引入不同位置的N为什么会导致活性的巨大变化，研究者利用B3LYP/6-31G*基组研究了五个化合物的二面角变化与构象能之间的变化，发现吲哚环与嘧啶环之间的二面角变化对活性化合物与CDC7的活性影响非常大，基于此他们设计出了化合物37,将化合物5的9μM提升至了0.009μM，研究者提出其原因在于化合物5的最优构象二面角为40°与140°,而化合物37最优构象二面角接近0°是与已知具有生物学活性结合构型最为接近的角度。由此可见基于二面角的Torsion profile分析对于药物优化的作用是非常具有意义的。

值得注意的是分子的最优构象和具有活性的构象之间并不一定等同，应变能的提出就是为了解释分子具有生物活性的构象和全局最优构象之间的区别。应变能指的是具有活性构象与最优构象之间的能量差，一般药物分子的应变能都在一个较小的范围内，这些内容将在以后进行详细讨论。

1、 刚性扫描和Z-matrix柔性扫描

1. 1   构建初始构象

Gaussian通过Element、Ring、R group三个组件可以方便的实现各类分子的构建，打开第三行工具栏中的R group Fragment 找到联吡啶单击，利用clean工具快速优化结构。

1. 2   设置二面角内坐标

接下来就是计算两个苯环之间的二面角变化与能量改变。因为苯环六个原子均位于一个平面，因此研究吡啶环二面角可以简化为1、6、7、12四个原子组成的二面角。

用Atom List设置二面角优化标签，发现第12行显示的坐标信息包含了这几个原子的二面角信息(注意NA、NB、NC三列对应的原子序号)，将其Opt3列的值由Yes更改为Rxn/Scan.

1. 3      设置gaussian参数

设定好二面角内坐标后，打开CalculationSetup设置计算参数，第一步：将计算类型（Job type）设置为Scan，扫描方式设置为Rigid，如果需要采用柔性扫描选择Relaxed (Z-matrix)。然后设置计算步数和每步角度变化大小，以及二面角初始角度和最终角度。注意设置的步数越多计算时间消耗越长。第二步：设置计算函数和基组，这里选择密度泛函B3LYP/6-31g(d,p)基组进行计算，具体设置细节此处不展开。指定运行内存以及运行线程数量，提交并保持gjf文件，然后运行即可。

2、 Redundant Coord柔性扫描

Gaussian还提供了另外一种柔性扫描，也就是Redundant Coord柔性扫描，当在Atom List 里没有找到想要研究的二面角信息时，可以通过这一方式手动指定组成二面角的原子，以及指定二面角变化步数和每一步变化大小。

3、 结果分析

通过DFT计算分析发现，吡啶环处于同一个平面时其整体能量最低，因此认为是最接近最优构象。

而当吡啶环平面互相垂直时，分子能量最高，因此被认为不是最优构象。

参考文献

Bryan M C, Falsey J R, Frohn M, et al. N-substituted azaindoles as potent inhibitors of Cdc7 kinase[J]. Bioorganic & medicinal chemistry letters, 2013, 23(7): 2056-2060.

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