北京大学/东华大学JACS：镍催化的不对称自由基转移策略

第一作者：Fan Chen, Qianwei Zhang,

通讯作者：余志祥，储玲玲

通讯单位：北京大学，东华大学

论文速览：

本研究聚焦于通过镍催化的氢原子转移和基团转移策略，实现了对烯丙基氟化物的高选择性羟官能化。氟原子的独特效应使得高效构建高价值的烷基氟化物在现代药物开发中引起了极大兴趣。然而，从简单起始物料高效组装高度官能化的手性C(sp³)-F骨架的对映选择性催化策略尚未得到充分利用。

本研究展示了一种镍催化的自由基转移策略，通过温和条件下的不对称氢化和羟烷基化反应，高效地从易得的起始物料中制备出结构复杂的二级和三级α-氟酰胺产品。

此外，通过详细的机理研究和DFT计算，揭示了不对称氢化反应的速率决定步骤是NiH-HAT向烯丙基氟化物的转移，立体决定步骤是醇与Ni-烯醇酸盐的配位，随后进行无障碍质子化。研究还提供了不对称羟烷基化反应的机理。

图文导读：

图1：展示了通过催化羟官能化反应构建氟化立体中心的两种方法：(a) 烯丙基氟化物的催化羟官能化；(b) 通过镍催化的氢原子和基团转移过程构建二级和三级氟化立体中心。

图2：展示了不对称基团转移反应的底物范围，针对三级烷基溴化物的反应条件。

图3：展示了不对称氢原子转移反应的底物范围，包括不对称氢化和HAT/烷基偶联反应的条件。

图4：展示了合成应用，包括使用复杂的烷基卤化物进行后期功能化和产物衍生化的反应条件。

图5：展示了机理研究，包括氢化反应和烷基转移反应的氘标记实验，CF3-烯烃的反应，烷基转移反应的自由基探针反应，动力学同位素效应实验，内部烯烃的氢化反应，以及内部烯烃的烷基转移反应。

图6：展示了不对称氢化反应的Gibbs自由能剖面，以及TS1-M的结构和自旋密度等值面，以及iPrOH络合过渡态TS4-PrOH和TS4′-iPrOH的相对自由能。

图7：提出了NiH-HAT反应的催化循环。

图8：提出了烷基转移反应的催化循环，包括PrOH络合过渡态TS7-PrOH和TS7′-iPrOH的结构和相对自由能，以及HBr消除的不同途径。

总结展望：

本研究的亮点在于成功开发了一种镍催化的不对称自由基转移策略，用于高效、模块化地构建结构复杂、对映体富集的二级和三级α-氟酰胺。

该方法不仅提供了一种从平面烯丙基氟化物高效、便捷地获取氟化sp³立体中心的新途径，而且与之前广泛研究的镍-氢化催化的不对称羟烷基化反应相比，具有独特的选择性和扩展的烷基卤化物库。

此外，通过一系列机理研究和DFT计算，本研究为理解这些反应（及相关反应）并设计未来新反应提供了详细的机理见解，特别是关于Ni(II)-H到烯丙基氟化物的HAT过程（速率决定步骤）、醇与Ni（立体决定步骤）的配位，以及几乎无障碍的Ni(II)-烯醇酸盐的质子化过程。这些发现对于药物化学家来说具有重要的应用价值，为构建结构多样、高价值的含氟基团提供了一种独特且模块化的方法。

文献信息：

标题：Selective Hydrofunctionalization of Alkenyl Fluorides Enabled by Nickel-Catalyzed Hydrogen Atoms and Group Transfer: Reaction Development and Mechanistic Study

期刊：Journal of the American Chemical Society

DOI：10.1021/jacs.4c01506

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北京大学/东华大学JACS：镍催化的不对称自由基转移策略

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