李灿院士，最新Nature子刊！

第一作者：Xiangfeng Lin

通讯作者：李灿、李国辉、刘䶮

通讯邮箱：中国科学院大连化学物理研究所、中国科学院大学

论文速览

受阻醚在天然产物和生物活性分子中无处不在，但开发一种高效的方法来立体控制合成所有立体异构体的手性受阻醚是非常理想但具有挑战性的。

本研究展示了一种策略，利用原位生成的水作为亲核试剂，在两个高活性中间体——3-呋喃甲基阳离子和邻亚甲基苯醌（o-QMs）的不对称级联反应中，合成手性受阻醚。

Ca(II)/Au(I)协同催化体系通过选择适当的手性膦配体，控制了这一级联水合/1,4加成反应中的非对映选择性和对映选择性，以高非对映选择性（高达>20/1）和对映选择性（高达95% ee）得到了一系列手性四芳基取代醚的所有四个立体异构体。这项工作提供了一个手性Ca(II)/Au(I)双金属催化体系通过级联反应在单一操作中控制两个立体中心的实例。

图文导读

图1：受阻醚的合成方法，包括传统的Williamson醚合成法、Baran的脱羧醚化方法以及Cu催化的对映汇聚取代合成。

图2：o-QM前体的底物范围，所有反应在-25°C下进行，以中等至高的产率、优异的非对映选择性和对映选择性得到相应的产物。

图3：2-(1-烷基炔基)-2-烯-1-酮和o-QM的底物范围，反应条件兼容电子供体或电子受体取代基，以优越的产率和立体选择性得到相应的产物。

图4：反应的实用性，包括放大反应和合成转化，证明了反应的实用性和合成方法的合成应用。

图5：所有四种立体异构体的手性受阻醚3b或4a的发散合成，通过结合不同的催化剂组合实现了立体发散合成。

图6：控制实验，包括使用H2O18作为添加剂的反应、部分转化的催化反应以及在标准条件下与受保护的邻羟基苯甲醇的反应。

图7和图8：DFT计算研究的S-AuL₃ + S-CaA*模型和R-AuL₆ + S-CaA*模型的反应路径，揭示了反应的机理。

总结展望

本研究开发了一种新型的Ca(II)/Au(I)双金属催化体系，通过不对称级联水合/1,4加成反应实现了手性受阻醚的立体发散合成。

该方法能够高效地控制两个立体中心的构型，以中等至高的产率和高非对映选择性（高达>20/1）及对映选择性（高达95% ee）合成了一系列手性四芳基取代醚的所有四个立体异构体。

研究不仅提供了一种合成所有立体异构体的受阻醚的不对称催化反应，而且为手性Ca(II)/Au(I)双金属催化体系通过级联反应在单一操作中控制两个立体中心提供了一个罕见的例子。此外，通过控制实验和DFT计算，研究揭示了反应的机理，为进一步优化和应用这一催化体系提供了理论基础。

文献信息

标题：Diastereo-divergent synthesis of chiral hindered ethers via a synergistic calcium(II)/ gold(I) catalyzed cascade hydration/1,4-addition reaction

期刊：Nature Communications

DOI：10.1038/s41467-024-47951-9