最新！李亚栋院士，JACS！

尽管用于胺与醇的N-烷基化的非贵金属得到了广泛的发展，但具有高选择性、高活性和高稳定性的催化剂的开发仍然面临挑战。通过与第二个杂原子的不对称配位对单原子位点进行可控修饰，为提高过渡金属单原子催化剂的内在活性提供了新的机遇。

在此，清华大学李亚栋院士，王立刚博士和中国石油大学（华东）杨妲特任副教授等人采用简便的浸渍-热解工艺，通过在ZIF-8上吸收Co-P复合物，制备了单原子Co₁-N₃P₁的不对称N/P混合配位。该催化剂在苯胺和苯甲醇的N-烷基化反应中表现出了超高的活性和选择性，达到了3480的转化数（TON）值和174^-h的转化频率（TOF）值，其TON值比已报道的催化剂高出一个数量级，甚至比均相催化剂 CoCl₂(PPh₃)₂高出37倍。同时，该催化剂在使用6个周期后仍能保持较高的活性和选择性。控制实验和同位素标记实验证实，在不对称Co₁-N₃P₁体系中，苯胺与苯甲醇的N-烷基化通过涉及一氢化物路线的转移氢化机理进行。理论计算证明，不对称Co₁-N₃P₁的优异活性归因于Co位点较高的d带能级，这导致了更稳定的四元环过渡态和更低的反应能量。

相关文章以“Atomic-Level Asymmetric Tuning of the Co₁−N₃P₁ Catalyst for Highly Efficient N‑Alkylation of Amines with Alcohols”为题发表在J. Am. Chem. Soc.上。

胺及其衍生物是重要的含氮有机化合物，在各种天然产物、生物活性分子、农用化学品和药物合成中发挥着重要作用。与传统的制备方法（还原胺化、使用烷基卤化物进行氨/胺的烷基化、腈还原等）相比，胺与醇的N-烷基化反应具有有机胺绿色合成方法的优势，包括条件温和、原料易得且成本低廉、副产物不含水等。一般来说，该反应包括三个步骤：醇脱氢生成醛，醛与胺缩合生成亚胺，亚胺加氢生成所需的胺。在均相体系中，除了Ru、Ir、等贵金属络合物外，经有机配体修饰的低成本金属络合物也表现出了相当的活性和选择性。然而，这些催化剂面临着稳定性低、配体昂贵、产品中金属残留以及回收困难等挑战。其中，非均相纳米颗粒催化剂在稳定性和选择性方面具有显著优势。作为一种新兴的多相催化剂，单原子催化剂（SACs）已成为连接多相催化和均相催化的重要平台。近年来，SACs已成功应用于各种有机反应中，其活性和选择性与均相催化剂相当。

SAC的局部结构呈现出明显的配位构型，从有机反应的催化机理来看，它类似于均相催化剂。在均相体系中，过渡金属中心的电子结构和立体效应受配位有机配体的调节，从而调节催化剂的活性和反应选择性。因此，精确调节SACs中金属中心周围的配位环境至关重要。

在此，本文通过简单的浸渍-热解过程在ZIF-8上吸收Co-P复合物，设计并构建了单原子Co₁-N₃P₁的不对称N/P混合配位。X射线吸收精细结构（XAFS）和像差校正扫描透射电子显微镜（AC-STEM）证实，不对称Co₁-N₃P₁中的Co原子与三个N原子和一个P原子配位。Co₁-N₃P₁在苯胺与苯甲醇的N-烷基化反应中表现出很高的催化活性和选择性，其超高的转化数（TON）值为3480，转化频率（TOF）值为174^-h。在已报道的催化剂中，TON值最高，甚至比对称配位的Co₁-N₄催化剂（TON：860，TOF：43^-h）高出4倍。机理研究证实，与对称配位的Co₁-N₄相比，不对称Co₁-N₃P₁表现出更高的Co位点d带能级，从而导致更稳定的反应中间体和更低的反应能垒，这也是Co₁-N₃P₁具有高活性的原因。此外，在Co醇盐中通过四元环过渡态消除β-C-H的过程中，观察到了最高的活化能垒，这表明它是串联反应的速率决定步骤。这项研究表明，精确控制单个原子位点的配位环境可有效调节有机反应的催化活性，从而为烷氧基化反应提供潜在的实用催化剂。

图1：胺在不同催化剂上与醇的N-烷基化反应。

催化剂的结构表征

不对称Co₁-N₃P₁的制备采用简单的浸渍-热解三步法（图2a）。首先，采用水热法合成 ZIF-8载体。然后，在ZIF-8粉末上吸附Co(PPh₃)₂Cl₂得到Co-P/ZIF-8。最后，在Ar气氛下950℃高温分解，ZIF-8被碳化形成N-C载体，而Co原子和P原子被锚定到掺杂N的碳上，从而得到不对称的Co₁-N₃P₁。这种方法与之前文献中报道的合成不对称Co-P SAC的方法有很大不同，后者大大增加了P源。本文选择等效Co-P复合物（Co(PPh₃)₂Cl₂）作为P和Co的来源，其优点包括（1）利用含有Co-P键的Co-P复合物作为Co和P源，可确保构建具有不对称N/P混合配位的Co-SAC；（2）直接加入等摩尔量的商业化配合物，简化了合成过程，减少了资源浪费，促进了环境的可持续发展。因此，这项工作为构建不对称配位的 M-SAC提供了一种直接而精确的方法。作为对比，通过相同的程序，在吸附CoCl₂的情况下得到了对称的Co₁-N₄。

图2：催化剂制备与表征。

苯胺与苯甲醇的N-烷基化测试

本文选择苯胺与苯甲醇的N-烷基化反应作为模型反应，以评估Co基催化剂在N₂气氛下的性能。在苯胺与苯甲醇的N-烷基化反应中，不同催化剂在最佳条件下的性能对比显示，不对称Co₁-N₃P₁表现出较高的活性，苯胺的转化率为94%，目标胺的选择性为97%。相比之下，对称Co₁-N₄的苯胺转化率为25%，目标胺的选择性为90%。研究表明，通过掺杂电负性弱于N原子的P原子而构建的Co₁-N₃P₁有利于提高催化活性。在NC负载上的活性可忽略不计，这表明Co是催化中心。此外，根据目标胺产率和总Co负载计算TOF值和TON 值，评估了这些催化剂的催化效率。非对称Co₁-N₃P₁显示出3480的超高TON值和174^-h的 TON值，是对称Co₁-N₄的4倍（TON：860，TOF：43^-h）。相比之下，CoCl₂(PPh₃)₂和CoCl₂ 的均相催化剂在类似转化条件下的催化活性受到了限制。

此外，在苯甲醇与苯胺的N-烷基化反应中，通过热过滤实验和最佳条件下的回收实验研究了不对称Co₁-N₃P₁的稳定性。结果表明，催化剂分离后，产物胺的产率没有增加，这表明Co₁-N₃P₁活性位点具有异质性。经过6次循环测试后，苯胺的转化率保持在83%以上，而对目标胺的选择性保持在95%以上。进一步基于XRD、HAADF-STEM和XAFS的结果表明，所使用的Co₁-N₃P₁样品中Co原子均匀分散。

图3：性能测试。

反应机理研究

Co₁-N₃P₁在苯胺与苯甲醇的N-烷基化反应中展现出了出色的性能，这一串联反应经历了醇的脱氢、醛与胺的缩合以及亚胺的加氢。其中，在苯甲醇的脱氢反应中，140℃下反应24小时后得到的苯甲醛产率较低。即使在没有催化剂的情况下，苯甲醛和苯胺的缩合反应也能得到N-亚苄基苯胺，收率高达97%。有研究表明，缩合反应是在环境条件下会自发发生，这表明反应速率很高。然后，使用不同的氢源，在140℃下反应3小时，研究了N-苄叉苯胺的氢化反应。在以苯甲醇为氢源的条件下，N-苯基苄胺的产率为98%，而在H₂气氛下则没有检测到N-苯基苄胺的产物。这些结果表明，在Co₁-N₃P₁体系中，反应是通过“借氢”或“氢转移”机制进行的，苯甲醇脱氢主要控制N-烷基化。根据所报道的工作，可能的金属-氢化物途径和直接氢转移途径被纳入上述“借氢/氢转移”机制中。一般来说，在过渡金属催化体系中，金属氢化物途径被认为是主流途径。

因此，根据上述结果和文献报道，本文提出了不对称Co₁-N₃P₁催化苯胺与苯甲醇发生N-烷基化反应的可能一氢机理。首先，在t-BuOK的存在下，苯甲醇的去质子化被促进，与 Co中心配位形成中间体I。然后，苯甲醇β位上的一个H原子通过四元环过渡态TS-I被Co中心抽取，生成Co-H活性物质（III）和苯甲醛。随后，苯甲醛与苯胺缩合形成的亚胺与Co-H配位生成中间态IV。最后，中间体V与苯甲醇配位，通过另一个四元环过渡态TS-3发生醇解反应，生成所需的胺和中间体I，完成催化循环。

图4：反应机理研究。

为了阐明Co₁-N₃P₁固有的高活性，通过DFT计算得出的电荷密度差和部分态密度（PDOS）研究了Co位点的电子特性。其中，由于P原子的电负性低于N原子，因此在 Co₁-N₃P₁中从Co中心转移到P原子的电子较少。电荷密度差和电荷分析表明，Co₁-N₃P₁中Co中心的电荷密度高于Co₁-N₄。同时，与Co₁-N₄相比，Co₁-N₃P₁的Co d能带中心上移，更接近费米级。这一现象导致中间体的吸附能增加，稳定性增强。因此，与对称的Co₁-N₄相比，不对称Co₁-N₃P₁中更高的Co位点d带能级导致了更稳定的反应中间体和更低的反应能垒，这可以归因于Co₁-N₃P₁固有的高活性。

图5：DFT计算和反应路径探究。

图6：白藜芦醇衍生物和吲哚的合成。

综上所述，本文采用简单的浸渍-热解过程制备了单原子Co₁−N₃P₁的不对称N/P杂化配位。其中，在不对称Co₁−N₃P₁中加入P原子，使其在苯胺和苄醇的N-烷基化反应中具有优异的催化性能。结果显示，苯胺的转化率为94%，对所需胺的选择性为97%，TON值为 3480，TOF值为174^-h。这些值比对称配位的Co₁-N₄高出4倍，在已报道的催化剂中处于最高水平。同时，控制实验和同位素标记实验证明了涉及氢路线的转移加氢机理。

机理研究证实，与对称的Co₁-N₄相比，不对称Co₁-N₃P₁的Co位点具有更高的d带能级，这可能是由于与Co中心配位的P原子的电负性较低，这一现象是催化剂具有高活性的原因，从而产生了更稳定的反应中间产物和更低的反应能垒。此外，通过四元环过渡态消除Co烷氧化物的 β-C-H表现出最高的活化能垒，这证明了是该串联反应的速率决定步骤。

Huan Liu, Luyao Tian, Zhentao Zhang, Ligang Wang,* Jialu Li, Xiao Liang, Jiahao Zhuang, Hang Yin, Da Yang,* Guofeng Zhao, Fabing Su, Dingsheng Wang, and Yadong Li*, Atomic-Level Asymmetric Tuning of the Co₁−N₃P₁ Catalyst for Highly Efficient N‑Alkylation of Amines with Alcohols, J. Am. Chem. Soc., https://doi.org/10.1021/jacs.4c07197