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研究背景

氟化化合物是有机化学领域的重要组成部分，因其独特的电子性质、尺寸和亲脂性，在医药和农药工业中成为了研究热点。这些氟化化合物能够增强分子的生物利用度、代谢稳定性和蛋白质相互作用，约占医药市场的20%。

然而，氟化化合物的生物合成存在诸多挑战。自然界中已知的用于将氟引入有机分子中的工具仅有5′-氟-5′-脱氧腺苷合成酶（FDAS），其底物范围和效率受到限制。此外，一些重要的氟化基团如氟烷基基团（-CF3, -CF2CF3等）在生物合成中的探索仍然不足，进一步限制了其在合成应用中的潜力。

成果简介

有鉴于此，伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校赵惠民教授课题组在Science期刊上发表了题为“Asymmetric photoenzymatic incorporation of fluorinated motifs into olefins”的最新论文。他们团队提出了一种新的光酶促氢氟烷基化方法，旨在拓宽氟化化合物的生物催化合成范围。该方法通过光诱导黄素依赖的烯还原酶的多样性，从而生成碳的中心自由基，并在光酶的引导下与烯烃进行对映选择性反应。

研究结果表明，这种新方法不仅提高了氟化化合物的合成效率，还为氟化化学原料的酶促策略提供了新的思路，开辟了氟化化合物手性合成的新途径。这一研究为解决氟化化合物生物合成中的难题提供了有效的解决方案，并展示了在合成复杂氟化结构中的巨大潜力。

值得注意的是，本文的第一作者为南开大学校友李茂霖。此外，本文通讯作者是赵惠民教授，他在1992年于中国科学技术大学获得学士学位。在2023年3月30日，赵惠民课题组Science期刊发表了研究论Enzyme function prediction using contrastive learning。

研究亮点

（1）实验首次开发了光酶促氢氟烷基化方法，将氟化基团整合到烯烃中，得到了具有高对映选择性的氟化化合物。

（2）实验通过以下步骤实现了这一结果：

- 首先利用黄素依赖的烯还原酶的光诱导多样性，从碘化氟烷生成碳中心自由基。
- 然后在光酶的引导下，这些碳中心自由基与烯烃进行对映选择性反应。
- 通过单一氟化单元与酶之间的相互作用，实现了氟化基团的β、γ或δ位置的高对映选择性。
- 这一过程中，酶促氢原子转移确保了立体控制，这在传统化学催化中极具挑战性。

图文解读

图1：光酶氢氟烷基化的优化和范围。

图2：使用氟化基序拓展不对称光酶催化的视野。

图3：使用不同氟试剂对立体控制氟化基序进行酶促探索。

图4：反应机理和对映选择性的计算和实验探索。

结论展望

本文通过开发依赖FMN的光酶来实现氟化基团的对映选择性引入，为酶促氟化利用开辟了新的方向。传统化学催化在实现与远离手性中心的氟化基团的高对映选择性方面存在显著挑战，而本研究通过利用光激发FMN还原酶的反应性及其生成用于氢原子转移的约束环境的能力，成功克服了这一难题。

计算研究深入揭示了酶与氟化底物之间复杂的相互作用，阐明了立体选择性的起源。这些发现不仅拓宽了酶促氟化的应用范围，还为精确且选择性地引入氟化基团提供了新的方法。本文通过整合先进的计算模拟和光酶促技术，展示了如何克服传统方法的局限，实现在分子层面上对氟化基团的精确操控。这种方法不仅有望在医药和农药工业中带来更多的应用前景，还为合成具有特定手性和氟化功能的新型材料提供了理论基础。

文献信息

Maolin Li et al. ,Asymmetric photoenzymatic incorporation of fluorinated motifs into olefins.Science385,416-421(2024).DOI:10.1126/science.adk8464

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