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研究背景

在有机合成中，C–H键的功能化是一个重要的研究领域，因其能够高效地从简单且易得的前体快速构建分子复杂性，成为了研究热点。然而，C–H键的高热力学稳定性以及在多个相似C–H位点上的位点选择性问题，成为了其功能化的重大挑战。为了克服这些问题，近年来科学家们逐渐将过渡金属催化的烯烃异构化技术应用于C(sp3)–H键的功能化，尤其是在药物化学中的应用。通过利用镍催化剂的链步行反应，研究人员能够在以前未功能化的C(sp3)–H位点上实现高效的选择性功能化。

成果简介

有鉴于此，英国曼彻斯特大学Ciro Romano，西班牙加泰罗尼亚化学研究所Ruben Martin两个人在Nature Reviews Chemistry期刊上发表了题为“Ni-catalysed remote C(sp3)–H functionalization using chain-walking strategies”的最新综述论文。本综述中，科学家们探讨了链步行反应的最新进展，尤其是镍催化剂在实现C(sp3)–H功能化中的重要作用。研究显示，镍催化剂不仅具有低成本和易获取的优势，而且在一电子或二电子路径中的氧化还原特性使其能够提供多样的反应途径。

这些创新的反应策略为合成化学家在回溯合成分析中提供了新的切入点，并在构建富含sp3结构的分子时展现了巨大潜力。尽管如此，链步行反应仍面临着合成手性C–杂原子键等挑战，未来的研究需要进一步探索链步行反应的机理与优化，以推动该领域的发展。

研究亮点

（1）综述指出过渡金属催化的C–H键功能化是合成复杂分子的有效工具，尤其是通过链步行反应，可以实现从简单前体到复杂分子的快速构建。这一方法的兴起，回应了药物化学中对富含sp3结构的分子架构的需求，展现了在未功能化的C(sp3)–H位点上的应用潜力。

（2）实验通过镍催化剂实现链步行反应，展示了在C(sp3)–H功能化方面的显著进展。研究表明，镍的氧化还原多样性和优越的反应性使其成为实现链步行反应的理想选择，能够在控制催化剂运动的同时实现位点选择性功能化。

(3)结果显示，通过合理选择配体和溶剂，可以实现对不同C(sp3)–H位点的选择性功能化，甚至在相似位点中实现可控选择。此外，链步行反应在合成过程中提供了创新的路径，与传统方法相比，具有更高的原子经济性和合成效率。尽管取得了显著进展，链步行反应仍面临挑战，尤其是在实现丰富手性C–杂原子键和设定手性方面亟需进一步研究。

图文解读

图1：C–H键官能化的重要性和挑战。

图2：远程苄基芳基化。

图3：远程苄基-烯丙基C(sp3)-H键的C–C和C–杂原子键形成。

图4: 末端C(sp3)-H位点的远程官能化。

图5: 邻近官能团的远程官能化。

图6：远程β-选择性和γ-选择性官能化。

图7：区域发散性羧化和加氢烷基化

图8：各种区域发散官能化。

图9：其它各种各样的区域发散官能化。

总结展望

本文探讨了过渡金属催化的C(sp3)–H键功能化，尤其是链步行反应在分子合成中的潜力，揭示了几项重要的科学意义。首先，链步行反应为合成复杂分子架构提供了新的策略，通过调控催化剂在烷基侧链上的运动，合成化学家可以在未功能化的C(sp3)–H位点实现选择性功能化，这在药物化学中具有重要意义。其次，镍催化剂因其低成本和优异的氧化还原活性而成为链步行反应的理想选择，其多样的反应路径为新型化学反应的开发提供了机遇。此外，链步行反应的成功展示了热力学和立体化学控制在选择性功能化中的重要性，研究者可以通过微调配体和反应条件来实现期望的反应位点。

这些发现不仅丰富了合成化学的理论基础，也为未来药物分子的设计和合成开辟了新的思路。因此，持续深入探索链步行反应的机理及其应用，将为实现更高效的分子合成提供新的工具和方法。

文献信息

Romano, C., Martin, R. Ni-catalysed remote C(sp3)–H functionalization using chain-walking strategies. Nat Rev Chem (2024).

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