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研究概述

羧酸酯酶在手性羧酸和酯的对映选择性合成中充当有效的生物催化剂。然而，由于其几乎对称的结构，天然存在的羧酸酯酶具有有限的对映选择性，特别是对3-环己烯-1-羧酸乙酯（CHCE，S1）。

机器学习（ML）有效地加快了定向进化的进程，但缺乏预测羧酸酯酶对映选择性的模型阻碍了其进展，主要原因是难以获得高质量的训练数据集。

2024年10月10日，江南大学倪晔教授、许国超副教授在国际顶级期刊Nature Communications发表题为《Enhanced stereodivergent evolution of carboxylesterase for efficient kinetic resolution of near-symmetric esters through machine learning》的研究论文。

在本研究中，作者设计了一种高通量方法，通过偶联乙醇脱氢酶来测定不动杆菌sp. JNU9335中的羧酸酯酶AcEst1的表观对映选择性，生成高质量的数据集。

利用源自生化考虑的七个特征，作者定量描述了AcEst1中残基的空间、疏水性、亲水性、静电、氢键和π-π相互作用效应，并训练强大的梯度增强回归树模型以促进立体发散进化，从而增强AcEst1对S1的对映选择性。通过这种方法，研究人员成功获得了两个立体互补变体，DR3和DS6，证明显著增加和逆转的对映选择性。

值得注意的是，DR3和DS6在各种对称酯的对映选择性水解中具有实用性。全面的动力学参数分析、分子动力学模拟和QM/MM计算，深入了解了DR3和DS6受控对映选择性背后的动力学和热力学特征。

图文解读

图1：含有P1结构的药物及其不对称合成的示意图

图2：AcEst1突变体的高质量位点特异性饱和突变结果和用于预测Eapp值的机器学习模型的开发

图3：WT AcEst1及其突变体与(R)-和(S)-S1的相互作用

文献信息

Dou, Z., Chen, X., Zhu, L. et al. Enhanced stereodivergent evolution of carboxylesterase for efficient kinetic resolution of near-symmetric esters through machine learning. Nat. Commun. 15, 9057 (2024).

原创文章，作者：zhan1，如若转载，请注明来源华算科技，注明出处：https://www.v-suan.com/index.php/2024/10/23/95cd16cd1a/

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