钯催化！上海师范大学赵宝国，最新Angew！

光诱导钯催化因其独特的单电子转移机制和在碳-碳、碳-杂键构建方面的巨大潜力，成为催化化学中的重要研究方向。然而，该方法在选择性控制方面仍面临诸多挑战。结合光诱导钯催化和有机催化，形成协同催化策略，有望实现对反应底物的高效转化。

成果简介

基于此，上海师范大学赵宝国教授团队提出了“协同光诱导钯催化和羰基催化”的策略，实现了手性季碳α-氨基酯的高效转化，具有广泛的底物适用性和优异的选择性。该研究以“Enantioselective Three-Component α-Allylic Alkylation of α-Amino Esters by Synergistic Photoinduced Pd/Carbonyl Catalysis”为题，发表在《Angewandte Chemie International Edition》期刊上。这一技术突破为开发具有药物价值的手性化合物提供了高效、绿色的合成方法，也为协同催化反应开辟了新的思路。

作者简介：赵宝国， 上海师范大学化学系教授。1992-1996年于武汉大学化学系获理学学士学位；1999-2002年于南京大学化学系获理学硕士学位；2003-2006于中国科学院上海有机化学研究所获理学博士学位；2006-2011年于美国科罗拉多州立大学组从事博士后研究。2011年加入上海师范大学。致力于仿生催化与合成的研究，发展辅酶维生素B₆的仿生不对称催化化学，包括手性吡哆醛/吡哆胺仿生催化体系、转氨化和α-C-H不对称官能化等仿生反应以及羰基催化的仿生催化策略等，在Science、Nat. Catal.、 J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.等期刊上发表研究成果。

研究亮点

1. 协同催化策略创新：研究首次提出了光诱导钯催化、羰基催化与手性配体结合的三重协同催化策略，成功解决了传统钯催化难以实现的底物活化和不对称控制问题。

2. 高效构建手性季碳中心：通过简单底物的三组分反应，高效地构建了具有药物活性的手性季碳α-氨基酯。该方法对多种底物具有优良的兼容性，产率高达95%，对映体过量（ee）可达99%。

3. 绿色化学与实际应用潜力：该反应条件温和，且无需对底物氨基进行保护或脱保护操作，所得产物在药物分子和天然产物合成中具有潜在应用价值。

图文导读

图1 光诱导Pd催化三组分Heck/Tsuji-Trost反应

图1概述了光诱导钯催化反应的设计及其发展背景。传统的Tsuji-Trost反应通常依赖含有离去基团的烯丙位电亲电试剂，而通过光诱导钯催化，可将反应范围扩展至1,3-二烯和苯乙烯。在该反应中，通过光激发态Pd(0)与烷基卤化物发生单电子转移（SET），生成钯-烷基自由基中间体，该自由基与烯烃反应形成烯丙基钯物种。该策略已经被用于发展多种烯丙基取代反应，但由于开壳层过程的限制，反应的核试剂范围和立体选择性调控仍是挑战。

本研究提出一种全新的三重协同催化策略，通过结合光诱导钯催化、羰基催化及手性配体催化，实现了对苯乙烯、烷基卤化物和α-氨基酯的三组分反应。机理方面，钯催化生成的烯丙基Pd物种与羰基催化活化的α-氨基负离子发生亲核取代反应，最终构建手性季碳α-氨基酯。这种策略成功克服了开壳层过程中立体控制困难的问题，为实现高效不对称转化提供了新路径。

图2放大实验与合成转化

图 2展示了光诱导钯催化三组分反应在放大实验中的可行性以及手性α-氨基酯产物的多样化转化途径。研究通过将反应规模放大至6 mmol，成功制备了1.76 g的手性α-氨基酯(S)-4a，反应产率达到87%，对映体过量（ee）保持在98%，充分证明了该方法在大规模合成中的实用性。

此外，图2展示了α-氨基酯产物的多种化学转化可能性。通过对产物的酯基还原，可以得到具有生物活性的手性β-氨基醇(S)-6，而进一步与三光气反应生成手性氨基甲酸酯(S)-7。此外，与甲磺酰氯反应生成的甲磺酰化产物(S)-8，以及与异氰酸酯或异硫氰酸酯反应生成的产物(S)-9和(S)-10，均具有潜在的生物活性和药物应用价值。最后，产物在碘存在下发生环化反应，得到具有高对映选择性的吡咯烷(S)-11。

图3 反应机理研究

图 3展示了光诱导钯催化三组分α-烯丙基烷基化反应的机理研究及其提出可能的反应路径。通过一系列对比实验，研究明确了反应所涉及的自由基转化过程和协同催化的作用机制。

实验表明，添加自由基捕获剂（如TEMPO）会完全抑制反应，验证了自由基中间体的参与。另外，即使在无光照条件下，苯乙烯和烷基卤化物能够生成烯丙基铵盐，这表明其是通过光诱导自由基Heck反应生成的关键中间体。此外，动力学同位素效应（KIE）研究显示，α-氨基酯的C-H键去质子化是快速反应步骤之一。

蓝光实验验证了反应完全依赖光照进行。基于实验结果，提出了协同催化的可能机理。光激发态Pd(0)与烷基卤化物发生单电子转移（SET），生成Pd(I)自由基中间体，随后与苯乙烯反应形成烯丙基Pd物种。同时，羰基催化剂激活α-氨基酯生成稳定的α-氨基负离子，该负离子通过亲核攻击烯丙基Pd物种，最终生成目标产物并再生催化剂。

结论展望

本研究成功开发了一种基于光诱导钯催化、羰基催化和手性配体协同作用的不对称三组分α-烯丙基烷基化反应。该方法在未保护α-氨基酯的直接转化中，实现了简单底物（苯乙烯和烷基卤化物）到手性季碳α-氨基酯的高效构建，具有优异的产率（最高95%）和对映选择性（90%-99% ee）。

此外，该反应体系具有广泛的底物适用性和良好的官能团耐受性，展现了在药物分子和生物活性分子合成中的潜在应用价值。通过一系列机理研究，明确了反应中自由基过程与三重协同催化的作用机制，为光诱导钯催化反应的进一步优化和设计提供了理论基础。研究还展示了反应的规模放大和产物的多样化转化，验证了其在工业化和后续合成中的实际可行性。

未来，该策略可进一步扩展至其他类型底物，尤其是更复杂和更具挑战性的底物，为开发高效、绿色的不对称催化方法提供新思路。同时，通过优化催化剂体系和探索新型协同催化模式，有望进一步提升反应效率和选择性，为手性化合物的制备提供更多可能性。

文献信息

Enantioselective Three-Component α-Allylic Alkylation of α-Amino Esters by Synergistic Photoinduced Pd/Carbonyl Catalysis. Angewandte Chemie International Edition.

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