太炸裂！厦大同一课题组，一天背靠背两篇Nature！

厦大用两篇Nature告诉你，“少吃为啥可以延缓衰老”！

2024年12月18日，厦门大学张宸崧和林圣彩院士课题组，一日两篇Nature，并以背靠背的形式在线发表。实在是强！

接下来，让我们一起来观摩一下大佬们的杰作！

1.石胆酸结合TULP3激活乙酰化酶和AMPK延缓衰老

石胆酸（LCA），在哺乳动物的热量限制过程中积累，并能够激活AMP活化蛋白激酶（AMPK），从而减缓衰老。然而，LCA如何激活AMPK并引发这些生物学效应的分子机制尚不清楚。

在这项研究中，研究者发现LCA通过增强去乙酰化酶（乙酰化酶）的活性，进而去乙酰化并抑制液泡H⁺-ATP酶（v-ATPase），从而通过溶酶体葡萄糖感知途径激活AMPK。

通过蛋白质组学分析，研究者鉴定出与去乙酰化酶1（SIRT1）共同免疫沉淀的蛋白质中，TUB样蛋白3（TULP3）作为LCA受体，是一种去乙酰化酶相互作用蛋白。

具体来说，LCA结合TULP3后通过变构激活去乙酰化酶，随后去乙酰化v-ATP酶V1E1亚单位的K52、K99和K191位点。肌肉特异性表达V1E1突变体（3KR），模拟去乙酰化状态，能够强烈激活AMPK，并在衰老小鼠中重建肌肉活力。

在线虫和果蝇中，LCA依赖于TULP3同源物tub-1和ktub分别激活AMPK，从而延长寿命和健康寿命。该研究表明，LCA通过激活TULP3–去乙酰化酶–v-ATP酶–AMPK通路，重现了热量限制的益处。

图1 LCA引起v-ATP酶去乙酰化激活AMPK。

图2 乙酰化酶是v-ATP酶去乙酰化所必需的。

图3 TULP3是LCA激活乙酰化酶的结合蛋白。

图4 LCA-TULP3-sirtuin-v-ATPase轴具有恢复活力的作用。

综上所述，研究者确定了TULP3是LCA的受体。在与LCA结合后，TULP3激活乙酰化酶，乙酰化酶反过来去乙酰化并抑制v-ATPase传递LCA信号，激活溶酶体AMPK通路，进一步提高NAD⁺水平。总之，这种级联导致了后生动物的抗衰老作用。

2.石胆酸表现出热量限制的抗衰老作用

热量限制（CR）是一种促进健康和延长寿命的饮食干预方法。热量限制引发了体内代谢物的产生和循环方面的多种变化，但尚不清楚哪些改变的代谢物是热量限制生理效益的关键。

在这项研究中，研究者使用代谢组学分析了在热量限制过程中表现出丰度变化的代谢物，并进行了后续功能验证。

研究者发现，石胆酸（LCA）是其中一种代谢物，它单独就能在小鼠中再现热量限制的效应。这些效应包括激活AMP活化蛋白激酶（AMPK）、促进肌肉再生以及恢复抓握力量和运动能力。

LCA还能够激活AMPK，并在秀丽隐杆线虫（C. elegans）和果蝇（D. melanogaster）中诱导延长寿命和健康寿命的效应。由于C. elegans和D. melanogaster无法合成LCA，这些结果表明，一旦给这些动物施用LCA，它们能够传递LCA的信号效应。

通过敲除AMPK，研究者发现LCA引起的表型在这三种动物模型中都被完全消除。综合来看，研究者确认了仅通过施用热量限制调节上调的代谢物LCA，就能够以依赖AMPK的方式为多细胞生物提供抗衰老效益。

图1 CR处理小鼠血清可激活细胞和小鼠体内的AMPK。

图2 CR后LCA增加，负责AMPK的激活。

图3 LCA发挥恢复活力的作用依赖于AMPK。

图4 LCA延长了寿命和健康寿命。

值得注意的是，研究者选择了pAMPKα(T172)和pACC水平的升高作为筛选CR血清中AMPK激活剂的标准。可能还有其他尚未确定的代谢物在不改变这两个因素的情况下激活AMPK。

例如，化合物A-769662激活AMPK，但不增加pAMPKα(T172)水平，而烟叶苷激活AMPK而不影响pACC水平。总之，研究者确定LCA是CR诱导的代谢物，可以以AMPK依赖的方式表型CR的作用。

此外，Nature期刊专门针对这两篇文章做了相应的评述，两篇评述的题目分别是“A bile acid could explain how calorie restriction slows ageing”和“Why eating less slows ageing: this molecule is key”。

由于篇幅过长，这里不多做介绍了，感兴趣的，可以上Nature官网自行查看！

中心思想，其实就是一句话—“少吃，为什么可以延缓衰老？”

看来，为了延年益寿，我们还是要适当少吃啊！

参考文献

Qu, Q., Chen, Y., Wang, Y. et al. Lithocholic acid binds TULP3 to activate sirtuins and AMPK to slow down ageing. Nature(2024).

Qu, Q., Chen, Y., Wang, Y.et al. Lithocholic acid phenocopies anti-ageing effects of calorie restriction. Nature (2024).

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太炸裂！厦大同一课题组，一天背靠背两篇Nature！

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